达沙替尼/施达赛(DASATINIB)在结构上不同于伊马替尼，它以活化的构型结合到abl，不但可抑制abl激酶，还可抑制Src家族激酶。除了T315I以外的已知基因突变类型都有抑制作用，其抑制作用比伊马替尼大300倍以上。是第二代TKI，其片剂配方现已批准用于治疗CML-CP儿科患者。之前在一项I期临床试验中确定了达沙替尼在儿科患者中的剂量和安全性。本次研究开展了一项II期前瞻性试验，以进一步评估达沙替尼片剂和口服悬浮液（PFOS）制剂粉末在儿童CML-CP患者中的安全性和疗效。

　　本研究CA180-226是一项正在进行的II期，开放标签，非随机，多中心试验（ClinicalTrials.gov注册号:NCT00777036）。年龄<18岁的患者非随机分配进入3个队列：（1）对伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP，每日一次接受达沙替尼片60 mg/m2；（2）CML-AP/BP或Ph+ALL的患者，每日一次接受达沙替尼片80mg/m2；（3）新诊断的CML-CP，每天一次接受达沙替尼片60 mg/m2或每日一次PFOS 72 mg/m2，为期12个月；然后允许患者转换成片剂。

　　本研究对于3个队列分别设置了主要研究终点：（1）对于伊马替尼耐药或不耐受的CML-CP队列，主要终点为主要细胞遗传学反应（Major cytogenetic response，MCyR）；（2）对于CML-AP/BP或Ph+ALL队列，主要终点为完全血液学反应（Complete hematologic response，CHR）；3）对于新诊断的CML-CP队列，主要终点为完全细胞遗传学反应（Complete cytogenetic response，CCyR）。次要研究终点包括安全性评估和最佳细胞遗传学和血液学反应评估，反应时间和持续时间，无病生存期（DFS），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），完整分子反应期（CMR）和主要分子反应（MMR）。数据库锁库时间为2016年11月。

　　2009年3月至2014年9月期间总共有145名患者入组，其中130名患者被分配到三组中接受了治疗：29例进入伊马替尼耐药/不耐CML-CP组，17例进入CML-AP/BP或Ph+ALL组，84例进入新诊断的CML-CP组。新诊断CML-CP患者用达沙替尼片（N=51）或PFOS（N=33）治疗12个月。鉴于CML-AP/BP或Ph+ALL组患者应答率较差，并且在该人群中使用单药TKIs被认为不符合治疗标准，因此该组在17名患者入组后被关闭，这些数据的讨论不包括在本报告中。

　　伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列中，确认的完全血液学反应率（cCHR）分别为93％（95％CI：77.2-99.2）和96％（95％CI：89.9-99.3）。伊马替尼耐药或不耐受队列cCHR中位时间为0.7个月（95％CI：0.5-1.8），新诊断队列为1.2个月（95％CI：0.9-1.4）。

　　伊马替尼耐药/不耐受队列3个月内就达到累积MCyR率>30％，新诊断队列的6个月内达到累积CCyR率>55％。快速应答定义为中位MCyR时间，伊马替尼耐药/不耐受队列MCyR中位时间为3.1个月（95％CI：2.8-4.1），新诊断队列为3.0个月（95％CI：2.9-4.3）。伊马替尼耐药/不耐受队列CCyR中位时间为3.9个月（95％CI，2.8-5.6），新诊断队列为5.6个月（95％CI，5.0-6.0）。

　　尽管MMR、CMR不是本研究的主要研究终点，但是所有三个队列中的MMR和CMR累积率随时间增加。12个月时伊马替尼耐药/不耐受队列的MMR为41％，CMR为7％，到24个月时，MMR为55％，CMR为17％。新诊断队列MMR和CMR在12个月和24个月分别为52％和8％、70％，21％。48个月的无进展生存期伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列分别为78％和93％，所有队列中均尚未达到中位PFS和中位OS。

　　在儿童CML-CP患者中未发现胸水，心包积液，肺水肿，肺动脉高压或与达沙替尼相关的肺动脉高压。对于伊马替尼耐药/不耐受队列和新诊断队列，任何级别的肌痛或关节痛分别发生率分别为17％和10％，疲劳发生率分别为14％和11％。4％的患者报告了骨生长和发育事件。关于生长和发育的数据仍在继续收集，并会在数据成熟时报告。有1例达沙替尼相关的AE导致停药（3级药物超敏反应，药物停药后缓解）。对17名患有CML-AP/BP或Ph+ALL的儿科患者进行安全性评估与已发现的Ph+白血病成人患者的安全性相一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达沙替尼/施达赛(DASATINIB)的作用机制是什么?有哪些独特优势?

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