阿法替尼/吉泰瑞(GILOTRIF)是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　HER2突变和扩增，在NSCLC中的发生率分别为1.7-3%和3-14.3%，是肺癌的一个重要分子亚型。肺癌中针对HER2变异的治疗方式一直在探索。既往的研究证明了靶向HER2变异的小分子抑制剂具有一定的疗效，比如阿法替尼，但是大多样本量较小。

　　该研究是一项多中心、回顾性研究，纳入了66例NSCLC患者，采用思路迪组织或者血液panel检测，包括54例HER2突变和12例HER2扩增。本研究中，HER2突变大部分发生在20号外显子（78%，42/54），同时还纳入了非20号外显子突变的患者。

　　评估阿法替尼的疗效，16名患者（24%）最佳疗效评估为部分缓解（PR）、24名患者（36%）为稳定疾病（SD）和26名患者（39%）为进展性疾病（PD）。总体客观缓解率（ORR）达到24%，疾病控制率（DCR）达到61%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.3个月和13.9个月，响应持续时间（DOR）达到7.1个月。

　　亚组分析显示，在HER2突变的患者中，ORR、mPFS和mOS分别为22%、3.4个月和14.6个月，与整个队列相似。4名HER2扩增患者（33%，4/12）达到PR。这些患者的mPFS和mOS分别为3.3个月和13.4个月，与HER2突变患者的mPFS和mOS相当。

　　在HER2 20号外显子突变组，ORR为17%，而非20号外显子突变组的ORR达到42%。同时，20号外显子突变组比非20号外显子突变组有着更差的PFS(2.6 vs 5.8 months,HR,2.5;95%CI,1.2-5.5;P=0.015)和OS(12.9 vs 33.3 months,HR,4.4;95%CI,1.3-14.8;P=0.009)。多因素分析显示阿法替尼治疗线数、脑转移、ECOG评分是独立的预后因素。

　　本研究还对9例阿法替尼进展的患者进行了血液NGS检测，78%的患者在耐药时仍然有HER2变异，而且有3例患者发生了HER2的二次变异。44%的耐药患者进展时携带TP53突变，33%携带EGFR突变。两例患者在耐药时丢失了HER2变异，其中一例患者新出现了NRAS突变。这些结果提示了阿法替尼耐药的可能分子机制。

　　该研究证明了阿法替尼在HER2变异NSCLC患者中的有效性，尤其是在HER2扩增和HER2非20外显子突变的患者中同样有着抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿法替尼/吉泰瑞(GILOTRIF)用于非小细胞肺癌患者疗效怎么样?

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