奥希替尼/奥西替尼(OSIMERTINIB)是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选一线治疗。然而，最终肿瘤会产生耐药性，MET过表达和/或扩增是奥希替尼治疗最常见的耐药性机制。对于这部分耐药患者，还没有获批的靶向治疗，以铂为基础的化疗仍然是标准治疗，但疗效有限。目前，研究人员正在试图添加新型MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）赛沃替尼来靶向MET蛋白的活性，以克服奥希替尼获得性耐药。

　　评估奥希替尼耐药机制的金标准仍然是组织再活检，进行组织学评估、NGS和基于RNA的融合panel分析。如果组织活检不可行，可以评估ctDNA（液体活检），但必须知道并不是所有的肿瘤患者都有可检测到的ctDNA，此外，在液体活检样本中无法检测到组织学转化，而且现有的ctDNA检测并不一定能检测到致癌基因融合和获得性基因扩增。如果ctDNA不能检测到基本的EGFR突变或耐药机制，则应重新考虑组织活检。ELIOS研究(NCT03239340)将提供更全面的数据。对一线奥希替尼治疗患者的血浆样本和配对肿瘤活检样本进行NGS分析，以评估耐药机制。

　　在一线奥希替尼治疗复发情况下，基于分子设计的ORCHARD II期试验根据已确定的TKI耐药机制正在评估不同药物与奥希替尼的联合。这些药物包括但不限于赛沃替尼、吉非替尼、necitumumab或其他药物，分别在MET变异、C797X突变、EGFR扩增或无生物标志物的情况下(NCT03944772)。考虑到致癌基因驱动肿瘤倾向于脑扩散，3期研究(NCT04765059)评估了EGFR突变转移性NSCLC患者继续接受奥希替尼或安慰剂联合含铂化疗治疗，这些患者对一线奥希替尼治疗有反应，随后经历了影像学上、颅外疾病进展，并根据中枢神经系统预后是否存在特异性终点脑转移进行分层。无论是否存在生物标志物，最近的一项I期研究显示，奥希替尼联合necitumumab（一种抗EGFR的高选择性单克隆抗体）对一线奥希替尼治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者是有效和安全的。这可能是另一种值得探索的治疗方案。

　　综上所述，在奥希替尼治疗失败后，应对所有患者的基因组图谱进行广泛评估以获得临床试验的机会。研究不仅可以根据耐药性机制确定适合的潜在治疗方法，而且可以更深入地研究耐药性机制相关的知识。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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