INCLISIRAN/LEQVIO是一种siRNA,能促进PCSK9的mRNA降解,从而特异性沉默PCSK9基因表达,降低PCSK9水平,减少LDL受体降解,增强肝细胞对LDL的清除能力,以达到降低LDL-C的目的。
LDL-C升高对动脉粥样硬化性心血管疾病发生、发展和预后至关重要。他汀类药物结合生活方式的改变是降胆固醇治疗的基石,然而在确诊的ASCVD患者中,多达80%未能达到指南推荐的目标LDL-C水平。PCSK9抑制剂可以降低LDL-C水平50%以上,显著降低心血管事件的发生率,但需要每2至4周皮下注射一次。INCLISIRAN是一种双链小干扰RNA,能抑制肝脏中PCSK9的翻译,降低循环中PCSK9和LDL-C的浓度。三个III期RCT研究(ORION-9、ORION-10、ORION-11)表明,在他汀治疗基础上,Inlisiran每年皮下两次给药较安慰剂可以降低LDL-C50%且耐受性良好。
方法:这三个研究均为1:1安慰剂对照,相同的给药剂量(300mg)、给药间隔和访视安排,相似的治疗终点,所有患者在随机前均接受最大耐受剂量他汀,且稳定治疗30天以上。第1天、第90天皮下注射,此后每6个月皮下注射一次。终点是基线到第510天,安慰剂校正的LDL-C变化百分比,以及第90天到第540天,时间校正的LDL-C变化百分比。还评估了其他致动脉粥样硬化的脂蛋白水平变化和药物安全性。
结果:该项综合分析包括了ORION-9(n=482)、ORION-10(n=1561)、ORION-11(n=1617)共3660名受试者,其中治疗组1833名,对照组1827名,两组基线特征没有差别。93.5%的受试者完成随访研究,治疗组和对照组基线LDL-C水平分别为111.9mg/dl和110.8mg/dl。
安慰剂校正的LDL-C在第510天的变化为-50.7%(95%CI:-52.9%~-48.4%;p<0.0001),经时间校正后LDL-C变化为-50.5%(95%CI:-52.1%~-48.9%;p<0.0001)。治疗组在第510天LDL-C的绝对变化值为-55.1mg/dl(95%CI:-57.4~-52.8mg/dl;p<0.0001),经时间校正后绝对变化值为-52.7mg/dl(95%CI:-54.4~-50.9mg/dl;p<0.0001)。
次要终点中,治疗组经安慰剂校正的PCSK9水平在第510天的变化百分比为-80.9%(95%CI:-83.8%~-78.0%;p<0.001)。Inlisiran还降低了TC、non–HDL-C、Apo-B水平(p<0.001)。按体重指数和基础降脂治疗的亚组分析中,不论BMI和他汀剂量、伴或不伴依折麦布,与安慰剂相比,Inlisiran均极大降低了LDL-C水平。
在第510天,与安慰剂相比,接受inclisiran达预期降脂目标的受试者更多(LDL-C<100,<70和<50mg/dl分别为80.2%、67.9%和51.8%)。在第510天,LDL-C较基线下降50%的受试者比例,INCLISIRAN组(61.5%)显著高于安慰剂组(2.2%)。
安全性终点:45名(2.5%)治疗组和35名(1.9%)对照组报告了需要紧急治疗的不良反应(TEAE)(表3)。治疗组注射部位的TEAE比安慰剂更频繁(5.0%vs.0.7%),但都是轻微的,没有严重或持续。肝肾功能、肌酸激酶和血小板计数在两组之间没有差异。374名(20.4%)治疗组和419名(23.0%)对照组报告了严重TEAE(表4)。两组死亡人数相同(n=27),新发、恶化或复发癌症均小于3%。
结论:在最大耐受剂量他汀类治疗的基础上,每年给予两次INCLISIRAN,是一种有效、安全和耐受性良好的治疗方法,可以降低杂合性家族性高胆固醇血症、ASCVD或ASCVD高危风险患者的LDL-C。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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