国家癌症中心2022年公布最新统计数据显示，肺癌发病率在中国仍居于首位，并以每年4.6%的速度增长。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC占3%-7%。
近期，国内首款获批的第三代ALK-TKI——洛拉替尼备受关注。2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新的洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究数据显示，洛拉替尼用于初治ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼，且洛拉替尼用于基线伴或未伴脑转移（BMs）的ALK阳性NSCLC患者展现出令人满意的疗效。在6月的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访的更新数据，更新了该研究的结果。
目前对新一代ALK-TKI药物的主要设计要求集中在2点：药效更强以及强调对脑转移的控制，此外还需要评估药物的安全性。首先，从2022 AACR发布的CROWN研究可见，本次随访截止随访时，洛拉替尼组3年的PFS率为63.5%，中位PFS超过36.7个月但仍未达到终点，PFS曲线未见明显下降趋势。对上述数据的评价需要结合既往第一、二代ALK-TKI药物的相关数据的对比。
既往研究显示，阿来替尼三年PFS率大概在46.4%，布格替尼约在43%，洛拉替尼的该项数据目前是唯一一个超过60%的，且HR达到了0.19。目前，从统计学角度看CROWN研究数据，洛拉替尼的中位PFS有望超过50个月，虽然不同研究横向比较不够严谨，但基于上述数据，有理由认为洛拉替尼可能在延长PFS上具备优势。
其次，AACR大会更新的CROWN研究数据显示，对于既往未接受过系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，无论基线伴或不伴脑转移，洛拉替尼都是较为理想的一线治疗选择。该研究显示，洛拉替尼组中：
①基线伴脑转移患者的3年PFS率达50.3%，HR为0.21；
②意向治疗人群（ITT）人群中3年无颅内进展率达92.3%，HR为0.08；
③基线伴脑转移患者的3年颅内PFS率无进展率达72.8%；
④在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。
当一种药物对脑转移控制效果好时，医生往往会担心药物对中枢神经系统的安全性。研究显示，中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。基于PFS、脑转移、安全性这3方面的评估，洛拉替尼在ALK-TKI药物中优势明显。
CROWN研究在2022ASCO大会公布了最新研究结果。研究中值得关注的两项指标为——PFS1是指随机化入组到发生疾病进展/死亡的时间；PFS2是指从随机化入组，疾病进展接受后续序贯治疗后，因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间。最新结果显示，洛拉替尼组未达到盲化独立中心评估（BICR）的中位PFS，克唑替尼组为9.3个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27。这意味着与克唑替尼组相比，洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%。洛拉替尼组中位PFS2未达到（3年的PFS2率为74%），克唑替尼组为39.6个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45，这意味着与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险。
关于洛拉替尼后续序贯治疗，22.1%的洛拉替尼组患者后续接受了≥1种系统性治疗，而克唑替尼组比例为70.1%。两组中大多数患者接受ALK-TKI作为首次后续治疗方案，其中洛拉替尼组占63.6%，克唑替尼组占93.2%；同时，两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗方案。从后续的ALK-TKI治疗上看，洛拉替尼进展后，常见选择为阿来替尼（57.1%）、克唑替尼（19%）、塞瑞替尼（14.3%）；克唑替尼组进展后，常见选择为阿来替尼（67.7%）、布格替尼（20.8%）。
研究数据显示既往一代ALK-TKI治疗进展后使用洛拉替尼的缓解率为73%，中位PFS为11.1个月；二代ALK-TKI治疗进展后使用洛拉替尼的缓解率为39%，中位PFS为6.6个月，OS为20.7个月。洛拉替尼作为“后手”使用，能很好地克服一、二代药物耐药突变点，同时上述数据也展示出洛拉替尼作为后续治疗选择的优势。反之，洛拉替尼作为一线治疗进展后，序贯其他ALK-TKI药物治疗，是否能收获预期效果？目前CROWN研究中有33例患者接受洛拉替尼作为一线治疗，序贯二代ALK-TKI药物后其缓解率为28.6%，治疗持续时间为9.6个月。
一线治疗使用洛拉替尼序贯二代ALK-TKI药物的这一治疗方案仍可观察到一定疗效，但由于样本量太小，未来的研究需要进一步观察不同的序贯治疗方案疗效。对于脑转移患者洛拉替尼存在明显优势，特别已经出现症状患者。因此，洛拉替尼有可能成为这类患者一线治疗的优选药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗转移性非小细胞肺癌脑转移显示出较好的疗效？
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