靶向治疗彻底打破了驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗僵局，大幅提高了患者生存时间且不良反应可控，尤其是被誉为“钻石突变”的ALK融合突变， 甚至有望通过靶向治疗达到慢病管理。

　　克唑替尼是第一代ALK-TKI药物，相较于化疗更有优势，开启了晚期ALK融合突变靶向治疗的序幕。在此基础上，靶向性更好抑制性更强的第二代药物得以研发，能对一些耐药突变起效，并具有更好的中枢神经系统渗透性，二代药物包括塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼以及恩沙替尼四种药物，但塞瑞替尼具有较为严重的胃肠道反应，患者依从性较差。布加替尼在ALTA-1L研究中表现出色，数据显示，相较于一代药物克唑替尼，布加替尼显著改善了患者的中位无进展生存期（mPFS），两种药物的mPFS分别为11.1个月和24个月，具有显著的统计学差异。除了疗效出众，布加替尼的不良反应也轻微，包括肺炎等不良反应，如果从90mg逐渐计量爬坡至180mg，可以较好地实现毒性管理，总体来说布加替尼是一款兼具疗效和安全性的药物。阿来替尼在ALEX研究中的mPFS超过了34个月，5年OS率达62%，也取得了亮眼的数据，但目前没有两种药头对头的对比研究，所以我认为这两种二代药物均可作为一线治疗优选。

　　而今年获批上市的布加替尼在上市前已经在学术会议中获得了关注，尤其是在一线治疗中头对头对比克唑替尼的ALTA-1L研究，为保证患者的耐受性，前7天给予布加替尼90mg剂量，确认患者可耐受后再提高至180mg标准剂量。在ALTA-1L中，BIRC评估的PFS达24个月，对比克唑替尼降低了50%的疾病进展或死亡风险，研究者评估的PFS则达到了30.8个月，同样是很大的超越。除PFS外，客观缓解率（ORR）同样取得了较好的数据，可以很快降低患者的肿瘤负荷，该数据也是我身为临床医生比较关心的，因为PFS和OS并不能在短时间内反应疗效，而肿瘤负荷的深度缓解可以确确实实带来临床症状的改善及患者生活质量的提高。布加替尼在临床研究中超过一半的患者肿瘤缩小超过了75%，令我印象深刻。

　　此外，布加替尼针对脑转移人群的疗效同样有保证，PFS达24个月，相比克唑替尼的5.6个月得到了深度改善。不仅在短期内可缓解患者症状，还可远期改善疾病进展风险，使获益最终转化为OS的延长，三年OS率达到71%，四年OS率达到66%，希望未来在更长期的随访之下能带来更好的mOS数据，为患者带来实际获益。

　　接受一线TKI药物治疗后，大多数患者还是会面临耐药的问题，ALK-TKI耐药可分为ALK通路依赖型和旁路激活型。对于二代药物，最常见的耐药突变是G1202R和L1196M。一线治疗使用一代TKI，耐药后使用洛拉替尼，约有30%的患者可出现缓解，一些二代药物耐药的患者使用三代药物也可能有效。ALK旁路激活耐药包括PI3K通路、KRAS通路，甚至EGFR通路激活。靶向药物耐药之后，化疗并非首选，免疫治疗对于ALK阳性NSCLC患者的疗效也缺乏数据支持，我建议条件允许的情况下，尽量对患者进行二次活检使用二代测序（NGS）明确耐药机制，如果活检结果显示无靶向药可用，再考虑化疗。

　　具体到ALK阳性患者，一部分患者耐药后可能仍为ALK通路的继发突变，一部分患者可能为旁路突变，需要针对患者的具体情况选择用药。在临床研究中，针对一代TKI耐药后的患者，布加替尼的PFS仍可达16.7个月，OS可达40个月；在另一项研究中，针对阿来替尼±克唑替尼的经治患者，ORR也可达34%，PFS达到7.3个月。但是目前并没有某一款ALK-TKI可以在后线治疗中取得统治性地位，因为没有某种耐药突变可以占主导地位。未来针对ALK-TKI耐药患者的治疗，应当首选基因检测，明确耐药机制。也期待如布加替尼这样的创新TKI药物在后线治疗中的进一步探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布吉他滨/布加替尼(BRIGATINIB)一线治疗ALK阳性肺癌伴有脑转移患者有显著疗效？

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