目前，复发/难治性小细胞肺癌(SCLC)治疗领域正在扩大，包括新的疾病管理选择，最显著的是鲁比卡丁(Zepzelca)。在一项2期篮式试验中，鲁比卡丁达到了35.2%的总缓解率和68.6%的疾病控制率。此外，研究者发现该药物在SCLC患者中具有可接受和可控的安全性。本试验的结果促使FDA于2020年6月15日批准鲁比卡丁用于该人群。

　　小细胞肺癌(SCLC)是最具侵袭性的肺癌之一，5年总生存率(OS)为10%，转移患者的中位总生存率(mOS)为9-11个月。SCLC发生的最重要的危险因素是烟草暴露史。尽管近年来对SCLC进行了广泛的遗传学特征研究，但尚未出现明确的可治疗靶点。大约30年来，广泛期ES-SCLC患者的结局基本保持不变，直到最近，免疫检查点抑制剂和标准铂类化疗联合治疗才改变了一线治疗的模式——这要归功于IMpower133和CASPIAN试验。根据这两项随机试验的结果，广泛期SCLC的一线治疗目前是铂类(卡铂或顺铂)+依托泊苷和阿替利珠单抗或度伐单抗（durvalumab）。

　　遗憾的是，尽管一线治疗的缓解率高，但几乎所有转移性疾病患者均复发。复发性SCLC患者通常根据无治疗间期分为铂敏感、铂耐药和铂难治。二线化疗对铂类敏感患者的缓解率为20% ~ 30%，对铂类耐药患者的缓解率为15%。化疗期间无应答或进展(铂类难治性)的患者结局非常差，进一步的全身性治疗可能没有帮助。

　　截至2020年，拓扑替康(拓扑异构酶1抑制剂)是唯一获批用于SCLC患者的二线治疗药物，且对敏感疾病有一定活性。在随后的一项3期试验中，口服和静脉注射拓扑替康的毒性特征不同，该试验也显示了相似的疗效。因此，口服或静脉给药拓扑替康被推荐作为铂类耐药或敏感的复发性SCLC的二线治疗，CAV是另一种选择。总体而言，复发性SCLC患者目前可选择的治疗方案有限。

　　对于一线治疗后进展的小细胞肺癌(SCLC)患者，可选择的治疗方案很少。鲁比卡丁作为曲贝替定的合成衍生物，通过抑制致癌转录和促进肿瘤细胞凋亡发挥作用。一项2期篮式试验表明，在既往化疗失败的SCLC患者中，3.2 mg/m2剂量的鲁比卡丁具有活性，缓解率为35.2%，中位无进展生存期(mPFS)为3.5个月，中位总生存期(mOS)为9.3个月。根据这项2期研究于2020年6月获得的阳性结果，美国食品药品监督管理局批准鲁比卡丁用于铂类治疗期间或之后进展的SCLC患者的二线治疗。随后的3期试验比较了鲁比卡丁 +多柔比星联合治疗与CAV(环磷酰胺、阿霉素和长春新碱)或拓扑替康联合治疗。

　　鲁比卡丁 (PM01183)通过添加一部分四氢β-卡波啉而具有比小梁蛋白更好的抗肿瘤活性。该药物诱导转录的RNA Pol II的特异性降解，伴随DNA断裂的积累，导致肿瘤细胞的凋亡。该药物与受影响基因内富含cg的区域共价结合，阻断DNA修复机制，导致RNA Pol II延长停滞，从而降解。此外，在转录依赖的肿瘤细胞(如SCLC细胞)中，鲁比卡丁可导致转录因子与其靶启动子分离，从而阻断其反式激活活性。它还可能通过抑制肿瘤增殖、基质重塑、血管生成和免疫抑制来影响肿瘤微环境。

　　鲁比卡丁无论是单药治疗还是与多柔比星联用，均显示出抗SCLC活性。在铂敏感和铂耐药患者中进行的单组、多中心、2期basket试验显示，每3周静脉注射3.2 mg/m2 鲁比卡丁治疗的ORR为35.2% (95%CI: 26.2 ~ 45.2)，总体中位缓解持续时间为5.3个月(95%CI: 4.1 ~ 6.4)，中位无进展生存期(PFS)为3.5个月(95%CI: 2.6 ~ 4.3)，中位OS为9.3个月(95%CI:6.3-11.8)，

　　一项名为ATLANTIS的二线SCLC 3期临床试验比较了鲁比卡丁 +多柔比星与拓扑替康或CAV，据报道未能达到预设的OS终点。由于ATLANTIS被指定为确证性试验，因此尚不清楚是否会像纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(这两种药物也获得了加速批准，但随后未能证明疗效)一样，这将导致鲁比卡丁的批准状态被撤销。与此同时，据报道，鲁比卡丁正在与其他检查点抑制剂和伊立替康一起进行研究，是否获得批准可能取决于这些试验和其他后续试验的结局。

　　关键2期研究的阳性结果促使FDA加速批准了3.2 mg/m2的鲁比卡丁用于一线化疗后进展的转移性SCLC。在活性方面，鲁比卡丁优于其他二线治疗方案(如拓扑替康和CAV)，并显示出更好的安全性，代表了SCLC二线治疗的新选择。然而，仍有几个问题有待解决:为什么在ATLANTIS研究中，鲁比卡丁未能改善OS ?鲁比卡丁在SCLC脑转移患者中的作用如何?鲁比卡丁与其他细胞毒性药物和免疫检查点抑制剂的新组合有什么作用?预测因素的作用是什么? 最主要的问题是，尽管现阶段正在进行的试验显示出较好的安全性，但未证明总生存期改善。目前研究鲁比卡丁与其他药物(细胞毒性药物和免疫检查点抑制剂)的联合用药的相关临床试验正在进行中。

　　总而言之，在SCLC的二线单药治疗中，尤其是在铂类敏感患者中，鲁比卡丁显示出显著的活性，但与CAV或拓扑替康相比，鲁比卡丁与多柔比星联用时未能显示出OS改善。目前正在研究鲁比卡丁与其他细胞毒性药物和免疫检查点抑制剂的新组合。这些研究的结果将更好地确定鲁比卡丁在SCLC中的最佳临床应用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁/卢比卡丁(ZEPZELCA)是用于转移性小细胞肺癌的二线治疗新药？

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