一项 1b 期试验 (NCT02537613) 的结果显示，在依鲁替尼基础上加用奥妥珠单抗治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者产生的完全缓解（CR）率优于依鲁替尼单药治疗的结果。中位随访41.5个月（范围：2.3-73.3）时，根据慢性淋巴细胞白血病国际研讨会 (iwCLL) 标准，双药联合治疗在52例可评估患者中诱导的 CR 率为40%，PR率为56%，2%的患者病情稳定，1例患者 (2%) 发生疾病进展。值得注意的是，该治疗达到的缓解是持久的。双联治疗的4年无进展生存率 (PFS) 为74%，4年总生存率 (OS) 为93%。3期 RESONATE 试验 (NCT01722487) 的数据显示，依鲁替尼单药治疗的5年 PFS 率仅为40%。

　　该研究主要负责人Christine Ryan, MD （Dana-Farber癌症研究所肿瘤内科的血液学/肿瘤学研究员）及其团队在2022 EHA会议中做报告时表示，“在R/R CLL 患者中需要进一步探索该方案，包括接受维奈克拉治疗后疾病进展的患者”。早期试验入组标准：根据 iwCLL 2008 标准有治疗指征、或至少1种治疗后确诊为R/R CLL或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者、年龄≥18周岁、中性粒细胞绝对计数≥500个细胞/mm3、血小板计数≥25个细胞/mm3；此外，还需ECOG体状态评分为0-2、肝肾功能良好。

　　既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者，如果是在进入试验前超过6个月进行的，则不从试验中排除。研究参与者按1:1:1的比例随机分配至3组：A组接受奥妥珠单抗治疗1个周期，然后接受奥妥珠单抗 + 依鲁替尼治疗6个周期 (n = 10)；B组接受依鲁替尼治疗1个周期，然后接受奥妥珠单抗 + 依鲁替尼治疗6个周期 (n = 21)；C组接受奥妥珠单抗 + 依鲁替尼治疗6个周期 (n = 21)。依鲁替尼每日给药剂量为420 mg，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。奥妥珠单抗给药剂量为第1天100 mg，第2天900 mg，第8天和第15天1000 mg，然后每月1000 mg，持续5个月。

　　根据年龄（≥65岁vs < 65岁）和 del(17p) 状态（是 vs 否）对患者进行分层。每个治疗组总计招募10例患者，随后进行安全性分析。然后将发生少于3例剂量限制性毒性或其他重大安全性事件的治疗组扩展，每组再入组11例患者。研究者还进行安全性和微小残留病 (MRD) 评估。在52例可评估的患者中，入组时的中位年龄为67岁（范围：33-84岁），77%为男性。在53%的患者中，IGHV未突变；14%的患者为del(17p)，28%为del(11q)，14%为复杂核型，34%为 TP53 异常。接受的中位既往治疗数为1（范围1-5），3例患者在维奈克拉治疗期间进展。27%的患者在进入试验时伴有巨大淋巴结肿大。

　　其他数据显示，A、B和 C 组中分别有60%、52%和57%的患者实现了最佳淋巴结减少，达到放射学CR。此外，29%的患者外周血中达到最佳 MRD 状态为阴性，48%为阳性；23%的患者的数据不可用。19%的患者骨髓中达到最佳 MRD 状态为阴性，71%患者为阳性，10%患者的数据不可用。当比较治疗前与治疗后1周的水平时，外周血和骨髓中达到 MRD 阴性的患者循环 CXCL13 和 CCL4 水平分别出现显著降低。

　　双联治疗中最常见的血液学不良反应 (AE) 为血小板减少 (88%)、贫血 (73%)、中性粒细胞减少 (71%) 和发热性中性粒细胞减少 (8%)。其他关注的 AE 包括疲乏 (85%)、青肿 (58%)、高血压 (46%)、关节痛 (38%)、腹泻 (37%)、上呼吸道感染 (29%)、肌痛 (27%)、房颤 (21%) 和出血 (21%)。

　　值得注意的严重 AE(SAE) 为3级细菌性肺炎，报告了2例患者。此外，1例最近完成一线FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）的患者报告了3级真菌性肺炎、隐球菌性脑膜炎和肠积气，1例接受第一周期依鲁替尼治疗的患者发生了3级急性冠脉综合征，1例接受依鲁替尼治疗11个月的患者发生了心源性猝死，2例患者报告了3级出血。其他值得注意的 SAE 包括 C 组1例患者发生的4级血肿、1例患者发生的4级骨髓增生异常综合征（MDS）和1例患者发生的3级肿瘤溶解综合征。A 组60%的患者（1/2级，n=5；3级，n=1）、B组5%的患者（1/2级，n=1）和 C 组19%的患者（1/2级，n=4）发生了奥妥珠单抗输注反应。

　　研究者总结道，在依鲁替尼之前开始使用奥妥珠单抗发生的奥妥珠单抗输液反应高于在奥妥珠单抗之前开始使用依鲁替尼或同时开始使用这两种药物，这一结果支持目前批准的方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IMBRUVICA)可以作为老年套细胞淋巴瘤患者的一线疗法？

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