MET原癌基因位于人类7号染色体（7q21-31）, 包括21个外显子, 其编码蛋白为跨细胞膜的酪氨酸激酶受体c-MET, 与肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）结合激活c-MET下游信号通路, 发挥促细胞增殖、生长、迁移及血管生成的作用。MET基因异常时会促进肿瘤增殖与转移, 是近年来备受关注的恶性肿瘤驱动基因。在非小细胞肺癌患者（NSCLC）中, MET基因原发异常主要包括第14外显子（ex14）跳跃（skipping）突变和扩增, 此部分患者的治疗一直存在困境, 患者预后差, 对现有的标准治疗不敏感。近年来, 随着基因诊断技术及药物研发的快速发展, 靶向MET异常的精准治疗呈现快速发展。整体而言, 传统单抗疗效有限, 抗体偶联（antibody-drug conjugate, ADC）类药物初显疗效, 小分子激酶抑制剂治疗地位日益明确。GEOMETRY mono-1研究[1]结果确定了capmatinib（卡马替尼）在MET基因异常患者治疗中的地位, 也为针对MET精准治疗提出新的思考：

　　（1）MET ex14跳跃突变肺癌患者治疗迎来新的突破：MET ex14跳跃突变, 使得含有E3泛素连接酶c-Cbl结合位点的近膜结构域缺失, 进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加, 降解率降低, 引起下游信号的持续激活, 成为肿瘤的驱动基因。在NSCLC中, METex14跳跃突变的总体发生率为3%~4%, 并且不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存, 提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。GEOMETRY mono-1研究结果显示METex14跳跃突变经治患者ORR为41%, 初治患者为68%, 中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月。卡马替尼带来的疾病缓解往往比较迅速, 两组分别有82%和68%的患者在首次疗效评估时即达到最大疗效, 而在AcSé 研究中2周期克唑替尼治疗后ORR仅为10.7%。在队列6扩展研究中, 经治患者ORR为48%, 验证了队列4研究结果。MET ex14跳跃突变可以与MET基因扩增并存, 该研究显示对于并存扩增的患者同样有效, 显示了MET ex14跳跃突变的驱动作用。

　　该研究数据确定了卡马替尼成为MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者新的治疗选择, 无论在几线应用, 都具有深度和持久的疗效。同时, Ⅱ 期VISION研究[2]结果, tepotinib（特泊替尼）无论是一线治疗还是后线治疗METex14跳读突变患者, ORR均超过了40%。基于这两项单臂Ⅱ 期研究卡马替尼和特泊替尼于2020年分别在美国、日本批准上市用于MET ex14跳读突变肺癌患者的治疗。国产savolitinib（沃利替尼）治疗MET ex14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者ORR达47.5%, 中位PFS为9.7个月, 也再次证明此类药物对METex14跳读突变肺癌患者治疗的效果, 并已向中国国家药品监督管理局提交上市申请。GEOMETRY mono-1研究也显示卡马替尼对合并脑转移的METex14跳跃突变患者有良好的治疗效果, 与VISION研究数据相近（ORR 54.5%）。以上高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）药物显示出优于多靶点非选择性药物克唑替尼的疗效。密集的高选择性MET-TKI药物的审批、获批标志着靶向NSCLC的MET驱动基因的更精准治疗新时代的到来。

　　（2）MET高扩增预示着使用MET抑制剂可能会有更好的疗效：原发MET基因扩增占NSCLC的1%~6%。GEOMETRY mono-1对发生MET扩增的晚期NSCLC患者依据基因拷贝数（GCN）的区间设立了多个队列以观察MET基因扩增的拷贝数对于卡马替尼治疗敏感性的影响。结果发现, 在GCN< 10的队列中, ORR在12%及以下; 而在GCN≥ 10的队列中, 经治患者ORR 29%, 初治患者（15例）ORR达到40%。数据显示在高水平MET扩增NSCLC中, 卡马替尼显示出抗肿瘤活性, 在初治患者中的缓解率更高, 但总体不及MET ex14跳读突变患者的疗效, 其受益人群有待于在未来临床研究中进一步明确。

　　继发MET基因扩增也是靶向治疗耐药[3]的重要机制之一, 例如, 在接受一到三代EGFR-TKI靶向治疗后的NSCLC患者中大约5%~20%的比例会出现MET扩增。特泊替尼的INSIGHT和INSIGHT2研究, 沃利替尼的TATTON研究均显示MET-TKI联合EGFR-TKI在MET高扩增耐药患者的受益。目前研究结果提示MET抑制剂将成为原发或继发MET基因高扩增经治患者新的选择。

　　（3）不同作用机制的MET抑制剂使MET靶向治疗策略愈加丰富：靶向MET信号通路的抑制剂在十几年前就已经开始了临床研究, 但整体的研发之路可谓一波三折。可将MET抑制剂分为3大类：抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体和小分子TKI。前两者分别在细胞外与HGF和c-MET结合, 从而阻止HGF与c-MET的结合及受体磷酸化, 阻止信号传导; 此类药物包括rilotumumab、ficlatuzumab和onartuzumab等。遗憾的是, 目前尚无成功的抗HGF/c-MET单克隆抗体药物上市。近年来, 新型针对MET的抗体药物包括复合单克隆抗体（Sym015）, MET× MET双特异性抗体（REGN5093）, EGFR-MET双特异性抗体（JNJ-61186372）以及MET抗体偶联药物（telisotuzumab）临床试验结果初见曙光。针对MET小分子激酶区抑制剂主要分为三类：Ⅰ 型抑制剂, 主要结合ATP口袋中活性构象激酶区, 又分为Ⅰ a型抑制剂包括克唑替尼, Ⅰ b型抑制剂包括特泊替尼、卡马替尼、沃利替尼以及APL-101, 此型TKI结合位点少, 相对特异性高; Ⅱ 型抑制剂, 主要结合在ATP口袋非活性构象激酶区, 目前有cabozantinib、foretinib以及glesatinib; Ⅲ 型抑制剂, 是一类非ATP竞争性变构抑制剂, 主要结合于ATP口袋区以外, 目前尚无药物进入临床研究阶段。

　　MET抑制剂难以避免的是耐药的发生, 针对耐药的研究也是驱动新药研发的动力, 不同类型MET抑制剂是否可为耐药提供部分解决方案, 例如, Ⅰ 型MET-TKI耐药的MET基因二次突变D1228N/H、D123Y等, 从机制上, 可以应用Ⅱ 型MET-TKI卡博替尼进行针对性的治疗。随着不同类型抑制剂的临床应用, 针对其作用机制及耐药机制, 如何更好排兵布阵需要我们进行深入思考。另外, GEOMETRY mono-1研究显示卡马替尼安全性总体良好, 常见不良反应包括Ⅰ b类MET-TKI药物（特泊替尼、沃利替尼）共有的周围性水肿、恶心、腹泻并相互类似。卡马替尼间质性肺病发生率达到4.5%, 与特泊替尼相类似, 但在沃利替尼的临床数据中并无间质性肺炎发生, 而肝脏毒性是服用沃利替尼患者中止治疗的主要原因, 即使同一类型的MET-TKI, 其不良反应也有差别, 为临床应用提供更多的思考与选择。

　　（4）MET变异类型繁多为伴随诊断提出挑战：使用MET预测标志物来进行患者筛选分层, 大大提高了MET靶向药物临床研究的成功率。但MET异常的形式多样, 包括MET基因突变（如点突变、重排等）、拷贝数扩增、c-MET蛋白过表达, 对现有临床检测手段具有一定挑战性[4]。例如, MET ex14突变的发生位置多样化, 导致MET ex14突变的DNA序列变化超过100余种, 目前最常用的手段是二代测序（next generation sequencing, NGS）, 可有效检出不同类型的已知/未知MET基因变异, 极大地弥补传统检测方法的不足。卡马替尼和特泊替尼获批研究中, 也都使用了NGS技术来进行METex14跳读突变检测。但DNA-NGS检测中, 当引物设计为靶向13号内含子和14号内含子的剪接点时, 可能漏检部分MET ex14跳跃突变, 因此临床检测平台需不断优化。

　　MET高扩增可作为MET靶向治疗的潜在预测标志物。MET基因扩增检测的一种方法是通过原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization, FISH）评估MET拷贝数在7号染色体拷贝数占比（CEP7）, 以鉴别是MET扩增还是7号染色体整体扩增导致MET多体性。除了FISH技术以外, 基于NGS测序平台也同样可以发现MET扩增, GEOMETRY mono-1研究也是应用此方法进行的检测, 在不同研究中无论是FISH还是NGS方法所设定的域值均不同, 目前界值定义标准仍然欠缺。MET扩增与免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）蛋白水平检测之间的一致性不完全匹配, 利用IHC筛选MET阳性患者使用MET抑制剂治疗的早期临床试验也因此以失败而告终。因此MET扩增伴随诊断技术及其界值的设定是MET抑制剂应用于此部分患者面临的挑战。目前实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR）、NGS（检测MET ex14跳读和MET扩增）, IHC（MET蛋白过表达）和FISH（检测MET扩增）是临床研究中常用的手段。目前很多研究将多种方法结合, 以综合判断确定更适合的伴随诊断方法。

　　总而言之, MET ex14跳跃突变或扩增定义了一类特殊类型的NSCLC患者。随着对MET研究的深入, 药物陆续涌现, 针对MET的靶向治疗让我们看到了希望, 但仍需更精准预测标志物的发现、伴随诊断技术的完善、新药不断的开发, 以不断实现精准治疗, 为此部分患者带来受益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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