虽然靶向BCR-ABL1 ATP竞争性TKI的使用已经极大地改善了CML患者的长期生存结局，但是仍然有一部分患者会出现耐药和/或不耐受且需要换药治疗。根据欧洲治疗和结局研究（EUTOS），28%接受伊马替尼治疗的患者和20%-22%接受二代TKI治疗的患者需要换药治疗。

　　Asciminib是一种新型的BCR-ABL变构抑制剂，既有TKI级别的疗效，又降低了脱靶效应。本文即阐述了Asciminib的作用机制（体外研究数据）和已完成/进行中/未来的临床试验。

　　Asciminib的作用机制及药代动力学

　　ABL激酶中的肉豆蔻酰口袋是其自身的负向调控位点，通过与ABL自身的肉豆蔻酰化N端结合启动变构调节，使ABL激酶保持抑制构象。在CML中，BCR蛋白替代了ABL1原本的N端，使该口袋失去调控功能。Asciminib通过强力结合BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋(Kd[解离常数]=0.5 nM-0.8 nM)，从而恢复对ABL激酶的抑制。Asciminib具有高特异性(IC50=1-20 nM)和高选择性。

　　体外研究数据显示，Asciminib对所有TKI常见耐药位点的突变都具有活性（包括T315I），Asciminib和传统TKI（例如尼洛替尼）联合是一种对抗突变耐药的有效策略。

　　人体内药代动力学结果显示，Asciminib单次给药后，随着暴露剂量比例的增加，药物迅速吸收（中位Tmax[达峰时间]2-3小时）；在重复给药后，Asciminib药物在体内有少量（<2倍）到中量（大约2倍）的累积；Asciminib药物半衰期为5-6个小时。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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