Inclisiran作为首个小干扰RNA（siRNA）药物类降脂药物，“一年打两针，血脂就可以平均下降52.3%”。自2019ESC上公布其首个ORION系列Ⅲ期关键研究以来，一路高歌猛进，2020年核心数据陆续亮相国际舞台。

　　Inclisiran的精妙之处在于只针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）蛋白。

　　这不是没有原因的——PCSK9蛋白会与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，而后增加LDL-R的降解，这就导致了LDL-R不能有效处理LDL-C，此时血浆中的LDL-C水平便会升高。Inclisiran拥有PCSK9的mRNA互补序列，因此能从‘芸芸众生’中准确抓到PCSK9蛋白，并抑制它的产生，就能减少肝细胞LDL-R的降解，使肝脏始终可以高效地处理LDL-C，从而降低血浆中的LDL-C水平。

　　作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，Inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统。在肝脏合成PCSK9蛋白的过程中，这种‘黑科技’设计让足量有效的Inclisiran进入肝细胞，并特异性干扰PCSK9的RNA转录和翻译，从而降低LDL-C。

　　进入血液后，Inclisiran首先和n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内。Inclisiran进入肝细胞后，则与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。

　　Inclisiran的“秀”还不止于作用机制，它可以持续抑制肝脏PCSK9的合成、降低LDL-C水平，作用持续时间可达半年之久。

　　Inclisiran的全球三期研究ORION-9的结果已在2020年初美国心脏病学学会（ACC2020）科学大会发表。ORION-9是一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究，纳入482名患有杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人患者，在第1、90、270和450天接受皮下注射Inclisiran（剂量等同于300 mg）或安慰剂。

　　研究结果显示Inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%。

　　ORION-10纳入1561名已经接受他汀或他汀+依折麦布降脂治疗但LDL-C仍高于70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，这些患者在入组前均接受最大耐受剂量的降脂治疗。入组患者在接受常规降脂治疗的前提下，1：1随机接受Inclisiran 300 mg或安慰剂治疗，研究主要终点是与安慰剂组对比LDL-C变化的百分比。研究结果显示，Inclisiran可进一步降低LDL-C约52.3%,且总体安全性良好。

　　ORION-11和ORION-10的设计相似，纳入1414名LDL-C＞70 mg/dL的ASCVD患者和LDL-C＞100 mg/dL的ASCVD等危患者。研究结果显示，Inclisiran可进一步降低LDL-C约49.9%，且总体安全性良好。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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