恩曲替尼的活性药物成分为Entrectinib，这是一种口服、选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。Entrectinib针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。

　　TRK是一种致癌驱动基因，是包括肉瘤、NSCLC等多个肿瘤的潜在治疗靶点。恩曲替尼Rozlytrek是FDA新批准的用于NTRK基因融合且无已知耐药突变的实体瘤。近期，一项新的国际研究旨在评估在三项研究中恩曲替尼Rozlytrek用于转移性或局部晚期或不可切除NTRK患者(包括CNS疾病患者)的疗效。

　　该研究对正在进行的三项关于恩曲替尼Rozlytrek的前瞻性研究(ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2)进行了综合分析。纳入转移性或局部晚期NTRK融合阳性的成人患者，每天口服至少一剂600 mg恩曲替尼Rozlytrek，随访至少12个月。所有患者的ECOG PS评分为0~2.之前接受过抗肿瘤治疗(TRK抑制剂除外)。主要终点为客观缓解率和缓解持续时间。

　　ALKA-372-001入组时间为2012年10月26日至2018年3月27日，STARTRK-1入组时间为2014年8月7日至2018年5月10日，STARTRK-2的入组时间为2015年11月19日，本研究的截止时间为2018年5月31日。中位随访时间为12.9个月，研究纳入54例晚期或转移性NTRK融合阳性患者，疗效可评估人群中分别有51例(94%)、2例(4%)和1例(2%)来自STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372–001研究。大多数患者为NTRK1或NTRK3融合，最常见的融合类型为ETV6–NTRK3.见于46%(25例)患者，其次为, TPM3–NTRK1(4例，7%)和TPR–NTRK1(4例，7%)。主要肿瘤类型为肉瘤(13例，24%)、NSCLC(10例，19%)和涎腺乳腺样分泌癌(7例，13%)。

　　在54例可评估患者中，客观缓解率为57%，4例(7%)患者达完全缓解，27例(50%)患者部分缓解，9例(17%)患者疾病稳定(表1)。从治疗开始到疾病进展的任意时间点，54例患者的总体反应最佳。NTRK1融合和NTRK3融合的患者的缓解率类似，分别为59%(13例/22例)和58%(18例/31例)。只有1例(2%) 患者为NTRK2融合，且对恩曲替尼Rozlytrek无应答。

　　所有纳入分析的肿瘤类型都产生了应答，包括6例(86%)涎腺乳腺样分泌癌，5例(83%)乳腺癌，7例(70%)NSCLC患者，2例(67%)胰腺癌，6例(46%)肉瘤，1例(25%)结直肠癌，1例(20%)甲状腺癌患者。此外，恩曲替尼Rozlytrek的应答几乎与融合伴侣无关。中位缓解持续时间为10个月，数据截止时，29例患者疾病进展或死亡，中位PFS为11个月，预计中位OS为21个月。

　　在22%(12/54)基线有CNS疾病患者中，6例(50%)达部分缓解，4例(33%)疾病稳定，与基线无CNS转移患者的疗效类似，无CNS患者的ORR为60%，4例(10%)患者完全缓解，21例(50%)患者部分缓解。54例患者中有17例患者有CNS疾病进展，中位至CNS进展时间为17个月。基线时有20%(11/54)的患者有脑转移，其中6例(55%)患者产生了颅内缓解。64%(7例/11例)患者之前接受过放疗。中位颅内缓解持续时间未达到，中位颅内进展时间为14个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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