小细胞肺癌(SCLC)是最具侵袭性的肺癌之一，5年总生存率(OS)为10%，转移患者的中位总生存率(mOS)为9-11个月。SCLC发生的最重要的危险因素是烟草暴露史。尽管近年来对SCLC进行了广泛的遗传学特征研究，但尚未出现明确的可治疗靶点。大约30年来，广泛期ES-SCLC患者的结局基本保持不变，直到最近，免疫检查点抑制剂和标准铂类化疗联合治疗才改变了一线治疗的模式——这要归功于IMpower133和CASPIAN试验。根据这两项随机试验的结果，广泛期SCLC的一线治疗目前是铂类(卡铂或顺铂)+依托泊苷和阿替利珠单抗或度伐单抗（durvalumab）。

　　遗憾的是，尽管一线治疗的缓解率高，但几乎所有转移性疾病患者均复发。复发性SCLC患者通常根据无治疗间期分为铂敏感、铂耐药和铂难治。二线化疗对铂类敏感患者的缓解率为20%~30%，对铂类耐药患者的缓解率为15%。化疗期间无应答或进展(铂类难治性)的患者结局非常差，进一步的全身性治疗可能没有帮助。

　　对于一线治疗后进展的小细胞肺癌(SCLC)患者，可选择的治疗方案很少。鲁比卡丁作为曲贝替定的合成衍生物，通过抑制致癌转录和促进肿瘤细胞凋亡发挥作用。一项2期篮式试验表明，在既往化疗失败的SCLC患者中，3.2 mg/m2剂量的鲁比卡丁具有活性，缓解率为35.2%，中位无进展生存期(mPFS)为3.5个月，中位总生存期(mOS)为9.3个月。根据这项2期研究于2020年6月获得的阳性结果，美国食品药品监督管理局批准鲁比卡丁用于铂类治疗期间或之后进展的SCLC患者的二线治疗。随后的3期试验比较了鲁比卡丁+多柔比星联合治疗与CAV(环磷酰胺、阿霉素和长春新碱)或拓扑替康联合治疗。

　　鲁比卡丁(PM01183)通过添加一部分四氢β-卡波啉而具有比小梁蛋白更好的抗肿瘤活性。该药物诱导转录的RNA Pol II的特异性降解，伴随DNA断裂的积累，导致肿瘤细胞的凋亡。该药物与受影响基因内富含cg的区域共价结合，阻断DNA修复机制，导致RNA Pol II延长停滞，从而降解。此外，在转录依赖的肿瘤细胞(如SCLC细胞)中，鲁比卡丁可导致转录因子与其靶启动子分离，从而阻断其反式激活活性。它还可能通过抑制肿瘤增殖、基质重塑、血管生成和免疫抑制来影响肿瘤微环境。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁/卢比卡丁(ZEPZELCA)可用于小细胞肺癌患者？

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