莫博替尼（TAK-788）是不可逆的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），近期，评估莫博替尼用于经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果在Cancer Discover发表，莫博替尼（160mg/D）治疗的客观缓解率（ORR）为43%，中位缓解持续时间（DOR）为14个月，中位无进展生存期（PFS）为7个月，治疗相关不良事件可控可接受。
这是一项Ⅰ/Ⅱ期剂量递增/扩展研究，拟评估莫博替尼治疗NSCLC患者的安全性、耐受性和治疗活性，尤其是对EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的治疗活性。剂量递增研究中确定了莫博替尼（160mg/d）作为Ⅱ期研究的推荐剂量和最大耐受剂量。扩展期研究中按照组织学和分子学改变将NSCLC患者分为7个队列。共136例患者接受任何剂量的莫博替尼治疗，最常见的任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs；>25%）包括腹泻（83%）、恶心（43%）、皮疹（33%）、呕吐（26%），其中≥3级腹泻发生率为21%。
28例（22例为初治，6例既往接受过EGFR TKI治疗，但无治疗反应）接受莫博替尼（160 mg/d）治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，研究者评估的ORR为43%（12/28；95%可信区间[CI]：24%～63%），中位DOR达14个月（5.0个月～未达到），中位PFS为7.3个月（4.4个月～15.6个月）。
莫博替尼是一种不可逆EGFR TKI，通过结构引导平台设计，特异性地靶向EGFR ex20ins突变，对携带EGFR ex20ins突变的经治转移性NSCLC显示出抗肿瘤活性。尽管这项研究只包括了为数不多的患者，但莫博替尼表现出较高的缓解率（43%）和良好的中位PFS（7.3个月）。第一和第二代EGFR TKIs研究报告的ORR为8%～27%，中位PFS≈3个月，其他EGFR TKIs，如Poziotinib和奥希替尼也报告了相似的结果。目前的标准治疗方案多西他赛报告的ORR为14%，中位PFS为3个月。Amivantamab是EGFR-MET双特异性抗体，一项Ⅰ期研究中39例可评估的进展期EGFR ex20ins突变NSCLC，研究者评估的ORR为36%，中位PFS为8.3个月。尽管机制不同，但莫博替尼和Amivantamab似乎具有相似的疗效。
莫博替尼的不良事件与其他EGFR抑制剂相似，主要是胃肠道和皮肤不良事件。40%患者发生发生了≥3级的与莫博替尼治疗相关的不良事件，其中腹泻最常见（21%）。这项研究的剂量递增和早期扩展阶段，并无腹泻预防计划，后期更新的进食说明允许使用或不使用低脂饮食，低脂饮食可能改善胃肠道耐受性且对药代动力学（PK）无影响。管理指南允许在有证据表明肠蠕动频率增加或1级腹泻时进行对症治疗。
莫博替尼的设计是专门针对难以治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC，因此莫博替尼的治疗范围可能较奥希替尼更窄，因为奥希替尼针对的是更常见的EGFR T790M突变、EGFR外显子19缺失突变和外显子21 L858R突变。虽然这项研究无法明确EGFR ex20ins的具体亚型与莫博替尼疗效之间的关系，但在未来研究中可能会呈现某种趋势。这项研究包括6例既往接受过EGFR TKI治疗无反应的患者，3例证实对莫博替尼有治疗反应，因此我们认为EGFR ex20ins在患者进入研究时仍是驱动突变。莫博替尼获得性耐药的机制尚不清楚，莫博替尼是通过与EGFR的半胱氨酸797形成共价而相互作用，因此耐药的机制可能是C797结合位点发生突变。这项研究中另有2个队列分别只纳入了初治和经治的转移性EGFR ex20ins突变 NSCLC患者，接受莫博替尼治疗，拟进一步确认现有结果。莫博替尼对基线脑转移患者的ORR低，提示颅内治疗活性有限，因此扩展队列的入选标准排除了活动性脑转移患者。2020年4月，基于这项研究数据，莫博替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性疗法认定”。目前一项全球Ⅲ期随机研究正在招募未经治疗的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC，用以比较一线莫博替尼与含铂化疗治疗的疗效和安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(TAK-788)治疗EGFR 20外显子突变肺癌显著改善了患者的生存期？
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