DLBCL疾病异质性强，老年或身体虚弱患者往往不能耐受标准的R-CHOP治疗，现有治疗方案难以平衡疗效和安全性，患者预后较差。20年来诸多R-CHOP+X探索无一成功，创新ADC药物泊洛妥珠单抗能否为老年虚弱/不耐受患者带来“强效低毒”的治疗新选择？

　　DLBCL是一种侵袭性强但可以治愈的淋巴瘤，在老年人中更为常见，患者诊断时的中位年龄为66岁，并且国际预后指数（IPI）将≥60岁列为DLBCL的不良预后因素。老年DLBCL患者预后较差，在美国＜55岁患者5年生存率为79.4%，但≥65岁患者5年生存率仅54.8%。老年DLBCL患者的不良结局可能与DLBCL不利的疾病生物学、患者健康状况、临床管理欠佳及化疗毒性相关。

　　疾病分子分析谱显示，随着发病年龄增长，DLBCL的分子特征复杂性不断增加；另一项回顾性分析结果显示，随着年龄增长，较为难治的活化B细胞（ABC）亚型DLBCL比例显著增加（50-60岁 VS. ＞80岁：33% vs 54%，P=0.04）。

　　老年DLBCL患者往往合并症较多，统计显示，与<60岁DLBCL患者相比，≥60岁患者合并症发生比例更高(20% vs. 61%)；若患者年龄≥70，合并症发生率甚至达到85%。除此之外，老年患者由于骨髓储备有限、药物代谢改变、躯体功能和/或认知受损等原因对化疗的耐受力降低。数据显示高达30%的老年（≥75岁）DLBCL患者由于虚弱及合并症等原因，在一线治疗中无法接受标准化学免疫治疗。

　　老年DLBCL患者治疗比例随年龄增长而下降，在欧美地区，高达25%的老年人确诊DLBCL后未接受任何免疫化疗；在>80岁的人群中，未接受治疗的比例达33%。接受治疗的患者中，部分患者因耐受力差而中止治疗，这将导致较差的生存结局。研究显示，与治疗6个周期相比，治疗<6个周期的患者死亡风险增加91%；在>80岁人群中死亡风险增加达103%。同样，老年虚弱DLBCL患者预后因不能耐受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）标准治疗而接受低剂量R-mini CHOP方案，然而并不能达到标准剂量的临床疗效。

　　为了改善R-CHOP的治疗结果，研究者们进行了多项R-CHOP+X方案或新疗法的探索，包括R-CHOP+来那度胺、R-mini CHOP+来那度胺、R-CHOP+伊布替尼、利妥昔单抗+来那度胺等方案，但这些探索无一成功。总之，DLBCL老年虚弱/不耐受患者存在显著的未被满足的治疗需求，亟需高效低毒的治疗方案。

　　2019年全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）泊洛妥珠单抗横空出世，正在改写着全球DLBCL的治疗格局，也为老年虚弱/不耐受患者带来了治疗新选择。POLARIX研究是20多年来一线DLBCL治疗的首个突破，研究显示，相较R-CHOP方案，泊洛妥珠单抗-R-CHP方案提升2年无进展生存期（PFS）率达6.5%，使疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%。值得一提的是POLARIX研究纳入的是18-80岁的广泛人群，其中＞60岁患者占比达70%，并且>60岁的老年患者、老年患者中较多的ABC亚型以及其他伴高危因素的患者获益更明显。

　　并且今年EHA/ASCO更新的POLARIX研究亚洲亚组分析显示，中位随访24.2个月，泊洛妥珠单抗-R-CHP方案疾病进展、复发或死亡的相对风险降低了36%（HR 0.64；95%CI 0.40-1.03），泊洛妥珠单抗-R-CHP方案在亚洲人群取得的获益更明显。

　　安全性方面，POLARIX研究提示泊洛妥珠单抗的引入不增加治疗毒性。泊洛妥珠单抗-R-CHP的总体安全性特征与R-CHOP相似，发生率相对较高的周围神经病变(PN)两组发生率无显著差异，且大多数PN事件为1级或2级，而且泊洛妥珠单抗-R-CHP组导致治疗剂量降低的不良事件更少，能够接受足疗程治疗的患者比例更高。

　　泊洛妥珠单抗是过去诸多研究中少有的既取得疗效突破、又不增加毒性的药物，这与泊洛妥珠单抗创新的药物设计密不可分。泊洛妥珠单抗由抗CD79b单抗、有效载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解连接子vc组成。CD79b抗体使泊洛妥珠单抗精准定位肿瘤细胞，可裂解连接子保障MMAE稳定递送至靶细胞，避免“误伤”正常细胞；可裂解型连接子在到达靶细胞后快速裂解、释放MMAE，帮助MMAE透过细胞膜对临近细胞发挥旁观者效应、杀伤周边肿瘤细胞，而且旁观者效应有利于克服DLBCL肿瘤异质性问题，能够最大化治疗效果。

　　基于创新的作用机制、突破性的疗效和可靠的安全性，泊洛妥珠单抗-R-CHP方案得到2022年CSCO淋巴瘤指南推荐。现在泊洛妥珠单抗已在全球多个国家和地区分别获批用于复发难治性及初治的DLBCL治疗，并预计即将在中国获批上市，这不仅为DLBCL老年虚弱/不耐受患者、也为更多DLBCL患者带来了新选择、新希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：泊洛妥珠单抗(POLIVY/POLATUZUMAB)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床研究数据

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