不可切除/转移性DDLPS患者治疗选择有限，亟需新药满足临床需求。此项由EORTC STBSG开展的国际多中心、开放标签、单臂Ⅱ期试验（NCT01913652）评估了卡巴他赛在转移性或不可手术局部晚期DDLPS初治患者中的抗肿瘤活性，获得了令人鼓舞的初步结果，卡巴他赛显示了超出预期的良好疗效，为进一步的Ⅲ期研究提供了支持。卡巴他赛有望成为这部分患者的治疗新选择，改善生存结局。

　　研究纳入了来自欧洲地区4个国家、共10家中心的38例患者（2级和3级分别为32例和6例），入组时间为2015年3月至2019年3月。入组患者6个月内有疾病进展，且既往未接受过化疗。入组后接受卡巴他赛治疗（25 mg/m2，静脉输注，q21d），直至出现不可耐受的毒性反应、疾病进展或退出试验。主要终点为12周无进展生存（PFS）率（按照RECIST 1.1标准）。基于Simon二阶段设计，第一阶段（17例）和第二阶段（37例）需分别至少有4例和11例患者在12周内无进展。

　　中位治疗5个周期（1~30个周期），其中26例治疗≥4个周期。12周PFS率为55%（21/38），达到主要终点。中位随访21.6个月，中位PFS为6.5个月[95%可信区间（CI）：2.8~10.3个月]，中位至疾病进展时间（TTP）为7.4个月(95%CI：2.8~12.1个月)，中位总生存期（OS）为21个月（95%CI：14.8~33.5个月）。客观缓解率（ORR）为8%，包括1例完全缓解（CR）和2例部分缓解（PR）；中位起效时间为8个月（5.1~8.3个月）。23例患者疾病稳定。疾病控制率（DCR）为68%。

　　安全性方面，卡巴他赛相关的最常见不良事件（AEs）是中性粒细胞减少、腹泻、疲乏、厌食和贫血。最常见的3~4级AEs（无论是否与卡巴他赛相关）包括中性粒细胞减少（50%）、白细胞减少（42.5%）、发热性中性粒细胞减少（25%）、疲乏（12.5%）、贫血（10%）。未出现毒性反应相关的死亡病例。

　　根据分子和临床特征，LPS可分为分化良好型（WDLPS）/DDLPS、黏液样/圆细胞型LPS和多形性LPS，其中WDLPS/DDLPS最常见。这些亚型的LPS临床行为、系统治疗敏感性各异。与黏液样/圆细胞型LPS和多形性LPS相比，WDLPS/DDLPS对软组织肉瘤经典一线治疗——阿霉素和异环磷酰胺敏感性更低。一线治疗失败后，其他选择包括曲贝替定、大剂量异环磷酰胺持续输注等，抗肿瘤活性不佳。

　　尤其是对于DDLPS，这些药物治疗的中位PFS非常有限，疾病进展时，没有其他有效药物可用。近年来，对LPS遗传学和分子学属性研究和认识的深入，有力推动了新型靶向药物的开发，如selinexor、MDM2抑制剂和CDK4抑制剂，但目前尚未获批适应证。尽管免疫治疗在多种实体瘤显示了令人振奋的疗效，但在晚期软组织肉瘤（包括DDLPS）中效果有限。因此，临床上迫切需要其他有效且可耐受的治疗选择。

　　与紫杉类药物类似，卡巴他赛通过抑制微管解聚发挥作用，已被批准用于转移性激素抵抗性前列腺癌患者治疗，是一种相对安全、有效、耐受性良好的抗微管药物。此前关于卡巴他赛治疗WDLPS/DDLPS的直接证据有限，但已有Ⅰ期研究报道减量卡巴他赛治疗DDLPS患者，PFS超过4年，非常成功。另一种抗微管药物艾日布林也被证实对软组织肉瘤有一定活性，尤其是DDLPS。因此，探索卡巴他赛是合理的。

　　本研究获得的超出预期的近期疗效和生存数据，初步显示了卡巴他赛在转移性或不可切除局部晚期DDLPS初治患者中积极的抗肿瘤活性和作用持久性，媲美目前用于DDLPS二线或后线治疗的其他药物。尤为突出的是，38例患者中有11例（30%）接受了超过10个周期的卡巴他赛治疗，其中1例长达30个周期，表明卡巴他赛不仅带来了持久获益，且治疗耐受性良好。

　　在其他可用药物中，蒽环类治疗失败后DDLPS第二大常用药物曲贝替定，在Ⅲ期研究中与达卡巴嗪随机对照，PFS为2.2个月，因此获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准了适应证。此外，回顾性研究表明，曲贝替定对DDLPS有更高的活性，尤其是低级别DDLPS。大剂量连续输注异环磷酰胺是DDLPS患者二线和后线治疗的另一种选择，但目前尚无前瞻性研究报道，仅有一项小样本回顾性病例系列报告了6个月的PFS和30%的PR率，均为高级别DDLPS患者。艾日布林获批用于软组织肉瘤中的LPS亚型。值得注意的是，这是首个获批用于后线治疗的药物，3个月时评估，其改善了OS，但对PFS没有优势。继曲贝替定和艾日布林之后，除临床研究以外，DDLPS没有获批适应证的治疗选择。

　　近期，核输出抑制剂selinexor治疗DDLPS的安慰剂随机对照国际临床试验结果发表。selinexor组中位PFS为2.8个月，安慰剂组为2个月，selinexor仅改善了3周，且毒性反应不容忽视。新型靶向治疗临床研究中，CDK4抑制剂amebaciclib的Ⅱ期研究结果显示PFS为6个月左右，新型抗MDM2分子尚在研究中。

　　总的来说，晚期DDLPS患者治疗选择仍然有限，迫切需要更有效、可耐受的治疗方案。值得注意的是，目前已报道临床研究中，尚无靶向药物治疗DDLPS的结果优于卡巴他赛。期待后续更大样本量的对照研究、以及生活质量评估数据进一步明确卡巴他赛在晚期DDLPS患者中的价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡巴他赛(JEVTANA)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的有效性怎么样？

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