脑转移是ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者死亡的主要原因。II期多中心非盲临床研究ASCEND-7 (NCT02336451)是专门设计用于评估ALK抑制剂(ALK-TKI) 色瑞替尼对治疗ALK阳性NSCLC脑和/或软脑膜转移患者的疗效和安全性。

　　患者入组标准为ALK+ NSCLC伴随MRI确诊的活动性脑和/或软脑膜转移；存在≥1个颅外可测量病灶；WHO活动状态0-2；允许既往化疗。入组患者根据既往治疗史被分至1-4组，如果患者有软脑膜转移指征则分到5组。患者口服色瑞替尼750mg/day，直至疾病进展。主要观察终点为研究者评估ORR，次要观察终点为研究者评估DCR等。

　　从2015年4月到2019年2月，共筛选了246例患者，156例患者符合入组标准被分配到研究组(第1组42例，第2组40例，第3组12例，第4组44例，第5组18例)。入组前未接受过任何治疗的脑转移患者是非常少见的，这是第3组患者的数量低于其他组的原因。研究随访的中位时间(从研究药物开始日期到数据截止日期)为33.84个月(四分位范围29.55-37.52，n=156)。治疗停药最常见的原因是疾病进展，共出现69例病人（44.2%）。

　　患者的中位年龄范围为46.0岁到53.5岁，大多数患者(50%-74%)从不吸烟。第1组的所有患者(既往脑内放疗/既往ALK-TKI)，大多数第2组患者(既往无脑内放疗/既往ALK-TKI，97.5%)和第5组患者(LM患者，88.9%)既往接受过克唑替尼治疗。大多数参加ASCEND-7研究的患者都曾接受过化疗。颅内病灶多发部位依次为额叶(23.7%)、小脑(19.9%)、顶叶(16.7%)、枕叶(15.4%)、颞叶(14.7%)。

　　第4组研究者评估全身ORR（59.1%）要高于其他几组：第1组（35.7%），第2组（30.0%），第3组（50.0%）。未曾接受ALK-TKI治疗的患者(3,4组, n=56，ORR 57.1%)全身ORR高于曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组，n=82，ORR 37.9%）。未曾接受放射治疗的患者(2,4组, n=84，ORR 45.2%)全身ORR与曾接受放射治疗的患者（1,3组，n=54，ORR 38.9%）无显著差异。

　　研究者评估DCR在各组均较高，尤其是第2组。无论患者是否接受过ALK-TKI治疗和放疗，其全身DCR均相似。研究者评估中位PFS为第1组7.2个月，第2组5.6个月，第4组7.9个月，第3组未达到。第3组12个月PFS率为66.7%。曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组）中位PFS 6.9个月，未曾接受ALK-TKI治疗的患者（3,4组）中位PFS 9.1个月。第1组中位OS为24.0个月，所有患者中位OS为28.5个月。

　　研究者评估颅内ORR根据RECIST1.1标准校正后在第4组高于1-3组。8及16周颅内DCR在所有组均较高。颅内ORR在未曾接受ALK-TKI治疗的患者（3,4组，47.5%）高于曾接受ALK-TKI治疗的患者（1,2组，33.3%）。曾接受放射治疗的患者（1,3组，37.1%）与未曾接受放射治疗的患者(2,4组，40.3%)颅内ORR与无显著差异。

　　生存泳道图展示5个组治疗全过程。研究者评估的中位治疗起效时间为第1组1.87个月，第2组1.84个月，第3组3.56个月，第4组1.77个月。入组患者出现疾病进展最常发生在脑部病灶。未接受脑放射治疗的患者PD更频繁。第1组5例，第2组4例，第3组无，第4组4例，第5组1例出现全身PD包括颅内及颅外病灶。第5组（脑膜转移组，n=18），全身ORR为16.7%，全身DCR为66.7%。8例基线时有可测量脑膜转移患者颅内ORR为12.5%；颅外ORR为22.2%。中位PFS为5.2个月，中位OS为7.2个月。

　　持续4周每天给药后达到稳定的药物浓度，之后保持稳定，与先前报道的750 mg每天一次的研究一致。来自三名患者的配对脑脊液(CSF)和血浆样本显示，色瑞替尼透过血脑屏障后CSF与血浆的浓度比为13%至35%。

　　最常见AE为腹泻（68.6%），恶心（55.8%），ALT升高（47.4%），呕吐（46.8%），AST升高（35.9%），食欲下降（32.1%）。123例患者（78.8%）出现过3/4级AE；最多见为ALT（28.2%）升高及谷氨酰胺转移酶升高（16.7%）。治疗期间共31例患者死亡（19.1%）。

　　色瑞替尼在ALK+ NSCLC脑实质/软脑膜转移患者中展示出有意义的颅内颅外肿瘤治疗效应。未接受过ALK-TKI的患者颅内/颅外反应较高，但是否接受过脑部放疗并不影响肿瘤对治疗的反应。对于无症状或症状较轻的ALK+ NSCLC脑转患者，2、3代ALK-TKI包括色瑞替尼具有较高的颅内活性及强大的抗癌作用，可以作为一线治疗方案，推迟局部治疗时间。对于症状较重或肿瘤体积较大、脑疝等患者，局部治疗应该提前。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛瑞替尼/色瑞替尼(CERITINIB)减量随餐服用会使毒性降低而疗效更高？

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