卡博替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶标包括VEGF受体、MET和TAM激酶家族（TYRO3，AXL，MER）。基于关键的III期CELESTIAL研究结果，卡博替尼已被批准用于以前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。在CELESTIAL，相对于安慰剂,卡博替尼显著延长了总生存期[10.2 vs 8.0个月(HR=0.76；95%CI：0.63-0.92；p = 0.005)]和无进展生存期[5.2 vs 1.9个月(HR=0.44；95% CI：0.36-0.52；P<0.001)]。本文基于基线的AFP水平和治疗期间AFP的变化，对III期Celestial研究的结果进行了探索性分析。

　　在一项全球、随机、双盲、三期临床试验(CELESTIAL, XL184-309)中，评估了卡博替尼对比安慰剂治疗经治的晚期HCC患者疗效与安全性。共有707名肝功能正常的患者(Child-Pugh A期)被以2:1的比例随机分配接受卡博替尼(60mg每日一次)或安慰剂治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS和ORR。基线时集中测量血清AFP水平(Covance Inc.)，此后每8周使用FDA批准的化学发光测定法(Access AFP免疫测定试剂盒，Beckman Coulter）——800 Access免疫分析仪(正常参考范围，0.4-300,000 ng/mL)测定AFP。研究人员和患者对治疗组和AFP结果不知情。

　　使用秩和检验（x2检验）比较基线AFP亚组的基线特征的二分类变量，使用协方差分析（ANOVA分析）分类连续变量。所有随机分组的患者均进行疗效分析，对所有接受至少一次研究药物的患者进行安全性分析。使用Kaplan-Meier法评估OS和PFS。没有对亚组分析的多重性进行任何调整。使用界标法调整生存分析，该方法排除了第8周之前发生事件的患者，以排除时间偏倚。为了确定卡博替尼组中AFP响应是否与生存独立相关，使用Cox比例风险回归模型进行多元回归分析。该模型还包括以下基线变量:基线AFP水平（<400或≥400ng/mL），ECOG PS（0或≥1）,大血管浸润（MVI；否或是）肝外扩散（否或是）,年龄（<65岁或≥65岁）,性别和病因（乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒或其他）。

　　为了分析最佳AFP响应截止值，使用最大选择的秩统计量来确定从基线到第8周与OS关联最密切的AFP百分比变化。在每个截止百分比处进行秩检验，然后使用Hothorn-Lausen法将统计量最大化。为了表征AFP响应与影像学响应之间的关系，对第8周AFP和基线相比的变化百分比、第8周时靶病灶直径的总和与基线相比的变化百分比进行了非精确Spearman相关性检验。

　　显示了根据基线AFP水平的基线特征和人口统计资料在卡博替尼和安慰剂组之间基本保持平衡；但是，基线AFP水平<400 ng/mL与≥400ng/mL的亚组之间存在一些差异。基线AFP水平<400 ng/mL和≥400ng/mL的亚组的乙型肝炎病毒患者所占比例分别为33％和45％。相对于≥400 ng/mL的患者，AFP水平<400 ng/mL的亚组中有小部分患者发生MVI（24％比38％）。总体上，卡博替尼组的470名患者中有236名（50％）患者在第8周可评估AFP应答，安慰剂组的237名患者中有111名（47％）患者在第8周可评估AFP应答。

　　在两个基线AFP亚组中，卡博替尼相对于安慰剂的OS和PFS均得到改善。对于基线AFP水平<400 ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mOS分别为13.9个月和10.3个月（HR=0.81；95％CI，0.62-1.04），对于基线AFP水平≥400ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mOS分别为8.5个月与5.2个月（HR=0.71；95％CI，0.54-0.94）。对于基线AFP水平<400 ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mPFS分别为5.5个月和1.9个月（HR=0.47；95％CI，0.37–0.60）；对于基线AFP水平≥400ng/mL的患者，卡博替尼和安慰剂的mPFS分别为3.9个月和1.9个月（HR=0.42；95％CI，0.32-0.55）。

　　对于基线AFP<400 ng/mL,卡博替尼组和安慰剂组的ORR分别为5%(95％CI，2.5–7.9和0.7％（95％CI，0.0–4.0），对于基线AFP≥400ng/mL，卡博替尼组和安慰剂组的ORR分别为组ORR为3％（95％CI（0.9-6.0）和0％。在可评估AFP响应(基线AFP≥20ng/mL)的患者中,相对于无AFP响应的患者，无论接受治疗哪种治疗，具有AFP响应（定义为从基线到第8周降低≥20％）患者的OS和PFS均得到改善。在卡博替尼组中，AFP响应（n=117）和无AFP响应（n=119）的患者的mOS为16.1个月和9.1个月（HR=0.61；95％CI，0.45-0.84），而mPFS分别为7.3个月和4.0个月（HR=0.55；95％CI，0.41-0.74）。对于卡博替尼组的139例患者（30％），由于基线AFP<20 ng/mL而无法评估响应分析，这些患者的mOS和mPFS分别为14.4个月和5.6个月。

　　还探讨了卡博替尼组低基线AFP（20至

　　接下来，我们进行了探索性分析，使用最大程度选择的秩统计量来确定从基线到第8周的AFP百分比变化的最佳临界值，该变化与OS的关联最强。对于基线AFP≥20 ng/mL的患者，最佳临界值估计为AFP与基线相比变化0％；该临界值将在第8周出现AFP控制的患者（与基线相比降低或无变化）和未出现AFP控制的患者（与基线相比任何升高）进行分组。

　　使用该临界值,卡博替尼组中61%(144/236)的可评估患者和安慰剂组中23%(26/111)的可评估患者在第8周出现了AFP控制。卡博替尼的AFP控制组患者的mOS为17.0个月(n=144)),AFP没有控制的患者的mOS为8.1个月（n=92；HR=0.50；95％CI，0.35-0.71；P<0.0001）；mPFS为7.3和3.7个月（HR=0.48；95％CI，0.34-0.67）。

　　卡博替尼组中有和没有AFP响应的患者的ORR分别为7％和3％。按照RECIST 1.1的最佳响应结果来看，AFP有响应的亚组的PD比例是AFP无响应组的一半，分别是15％和29％。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：广谱抗癌药卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)在多种癌种中具有良好疗效？

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