图卡替尼是一个在研的高选择性HER2激酶抑制剂。HER2CLIMB（NCT02614794）研究显示，在曲妥珠单抗联合卡培他滨方案中加入图卡替尼，所有患者的OS和PFS都显示出临床意义和统计学意义的改善，且能延长脑转移人群的PFS和ORR。主要研究方法和结果以前已经报道过（Murthy NEJM 2019）。此次我们报告脑转移人群的探索性疗效分析。
所有参加HER2CLIMB研究的HER2+转移性乳腺癌患者均进行基线脑MRI检查。伴脑转移的患者入选并将患者分为未治疗组、治疗稳定组或治疗后进展组。患者2：1随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。基线期，脑转移患者疗效分析基于研究者评估，采用RECIST1.1对大脑进行分析。全面评估脑转移患者的总生存OS和CNS-PFS（脑进展或死亡）。在有可测量的颅内病灶脑转移患者中评估颅内客观缓解率（ORR-IC）和颅内应答持续时间（DOR-IC）。出现孤立性脑转移的患者可以在局部治疗后继续研究治疗，直至出现第二次进展，并评估从随机化到第二次进展或死亡的时间。
本研究中共291例（48%）患者在基线期出现脑转移；图卡替尼组（TUC组）198例（48%），对照组93例（46%）。TUC组的CNS-PFS风险降低了68%（HR:0.32; 95% CI: 0.22～0.48;P＜0.0001）。TUC组和对照组中位CNS-PFS分别为9.9个月和4.2个月。TUC组总体死亡风险降低了42%（HR:0.58; 95%CI: 0.40～0.85; P=0.005）。中位OS分别为18.1个月和12.0个月。ORR-IC方面，TUC组（47.3%；95%CI：33.7～61.2）对比对照组（20.0%；95%CI：5.7～43.7更高）。中位DOR-IC分别为6.8个月（95%CI:5.5～16.4）和3.0个月（95%CI:3.0～10.3）。在孤立性脑转移患者中，接受局部治疗后继续研究治疗的患者（n=30）第二次进展或死亡的风险降低了67%（HR:0.33;95%CI:0.11～1.02）。从随机化到进展的中位PFS为15.9个月和9.7个月，支持TUC组。
在先前接受多线治疗的HER2+伴脑转移转移性乳腺癌患者中，接受图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨组患者颅内ORR翻倍，颅内进展或死亡风险降低了2/3，死亡风险降低将近一半。如果该药物获得批准，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨方案可能成为HER2+转移性乳腺癌伴或不伴脑转移患者的新的治疗标准。
在曲妥珠单抗问世以后，HER2靶向药物研发迅速发展，其中包括大分子的单抗类如帕妥珠单抗、Margetuximab，小分子TKI类药物如拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼及图卡替尼，ADC类药物如T-DM1和DS-8201。新药的发展为HER2阳性这类患者生存带来了极大的改善。
图卡替尼作为一个高选择性的口服HER2抑制剂，与以往的TKI不同，它对除HER2以外的其他靶点抑制性很低。在早期的研究中（ONT-380-004），图卡替尼联合T-DM1对于经治的HER2阳性患者表现出令人惊艳的颅内抗癌活性，脑转移患者ORR达47%。2018年发表的ONT-380-005IB期研究显示，联合曲妥珠单抗和卡培他滨，整体有效率为61%，在具有可测量脑转移患者中，ORR为42%。这些研究显示图卡替尼联合方案在HER2后线特别是脑转移患者中都表现出了不俗的实力，因此研究者设计了HER2CLIMB研究。
FDA于4月17日批准了图卡替尼用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌，该药物的批准基于HER2CLIMB试验的三期研究的有效性和安全性结果。该研究的主要终点结局于2019年12月全文发表在新英格兰杂志。该研究最大的特点在于有将近一半的人群在试验开始之初就有脑转移。我们知道约有一半的HER2阳性乳腺癌患者会发展为脑转移，这类患者预后差，生存期短，中位生存期大约在10-13个月，严重影响患者的生活质量。这部分高危人群在常常会被排除在临床研究之外，可参考的数据非常有限。HER2CLIMB研究为这部分人群提供了支持性数据，此次报道的脑转移人群探索性分析为我们提供了更加全面的数据。
从直接的疗效性数据来看，颅内脑转移患者ORR达到47.3%，比对照组增加一倍多。在这些多线经治患者中达到如此的有效率，直接反应了图卡替尼对脑转移病灶的疗效，这个数据与该药早期数据也是比较一致。同类抗HER2 TKI药物来那替尼，在TBCRC 022研究单药颅内ORR仅8%，联合卡培他滨治疗未接受过拉帕替尼组（37例）的ORR也有49%，但无进展生存和总生存仅为5.5个月和13.3个月。高ORR并未转化成更高的PFS和OS。而在HER2CLIMB脑转移人群中，无论是颅内的无进展生存还是总生存数据，图卡替尼都实力碾压安慰剂联合组，充分说明该药物在脑转移人群中确有疗效，且疗效显著。该研究证实图卡替尼的加入，能为多线治疗的HER2阳性脑转移乳腺癌患者带来更高的中枢控制疗效和总生存，意义非凡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼(TUCATINIB)使HER2突变乳腺小叶癌患者软脑膜转移显著获益？
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