CLL是一种较为常见的血液恶性肿瘤，多发于基础状况较差的老年患者，对于这类患者，安全性不佳的化疗或免疫化疗方案有时无法满足临床需求，患者获益不佳或难以耐受。根据ESMO指南，可基于TP53基因状态以及免疫球蛋白(IGHV）的基因状态对患者进行分层。对于非TP53突变患者，无论IGHV突变状态如何，伊布替尼均为IA级推荐方案；对于TP53突变患者，推荐采用BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼）单药治疗、BCL-2抑制剂联合治疗。即对于不同类型的患者，伊布替尼均为ESMO优先推荐的治疗方案。

　　既往研究显示，传统化疗方案对TP53基因异常的患者疗效有限，而基于以伊布替尼为代表的BTK抑制剂等药物的靶向治疗方案改变了这一治疗局面，为TP53基因异常患者带来了较长的生存期。TP53的基因异常可分为点突变及染色体17p缺失两种类型，其中点突变会导致TP53基因失去功能，而17p缺失即TP53所处的染色体臂缺失，同样会使TP53基因失去功能。可以通过FISH检测17p缺失，但检测基因突变需要通过Sanger或NGS进行测序，如果只进行FISH检测，那么将遗漏一小部分发生突变的患者。

　　TP53基因异常会影响患者对免疫化疗的反应，即使现在已经有氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗等多种疗法，但TP53异常的患者依然对免疫化疗反应不敏感，导致较差的预后，17p缺失的患者总生存期（OS）通常约为2~3年。

　　以BTK抑制剂为代表的靶向治疗的出现改变了TP53突变患者的治疗现状，特别是目前随访时间最长的伊布替尼。一项汇总了4项研究的4年随访结果的分析显示，包含TP53基因异常的患者，伊布替尼治疗4年无进展生存（PFS）率接近80%，4年OS率接近90%，可以说以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的出现彻底改变了这些患者的生存结局。TP53基因异常患者通常只是少数，在所有未经治疗的患者中仅占10~15%，对于其他的绝大多数患者，我们需要分析患者的IGHV状态，IGHV未发生突变的患者接受化疗后的缓解时间也更短。以伊布替尼为代表的BTK抑制剂也可以使IGHV未发生突变的患者获益，在多项临床研究中显著延长了患者的PFS。

　　RESONATE–2研究对比了伊布替尼和苯丁酸氮芥两种疗法一线治疗老年CLL患者的疗效，中位随访7年后，69%的患者仍然保持缓解。值得注意的是IGHV突变患者和未突变患者之间没有区别，随访7-8年后有1/3的患者达到完全缓解（CR），表明如果患者持续接受治疗，疗效可随着时间的推移而提高。

　　针对年轻患者，在3期临床研究ECOG 1912中，患者接受伊布替尼联合利妥昔单抗或FCR（利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酰胺）治疗，IGHV未发生突变和突变患者接受伊布替尼治疗的PFS均优于FCR治疗。Alliance A041202研究评估了苯达莫司汀+利妥昔单抗与伊布替尼±利妥昔单抗治疗耐受老年患者的疗效，结果显示在伊布替尼中添加利妥昔单抗并没有进一步改善疗效。在IGHV突变患者中，基于伊布替尼的治疗方案比起苯达莫司汀+利妥昔单抗更为有效，患者PFS得到显著提升。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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