支持雌激素受体(ER)通路和HER2mut信号之间cross-talk的主要临床证据是这些突变主要发生在ER+乳腺癌中。多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。HER2mut导致ER信号重编程、ERK和AKT活化。在ER + MBC患者中进行的配对初治原发性和转移性活检或液体活检研究已确定获得性HER2mut与内分泌治疗耐药的发生一致。有趣的是，在一些研究中观察到HER2和ESR1突变之间的相互排他性。在临床前研究中，内分泌治疗和奈拉替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。

　　HER2突变(HER2mut)诱导雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌内分泌抵抗。实验设计：在这项单组多队列II期试验中，我们在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了奈拉替尼联合氟维司群的疗效。ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受奈拉替尼单药治疗(n = 5)。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。

　　2015年9月至2020年10月期间，40例患者入组FUL治疗(n = 24)、FUL初治(n = 11)和ER队列(n = 5)。在所有队列中，患者的中位年龄为63岁（范围为35-82岁），既往在转移性背景下接受过3线（范围为0-12线）全身治疗，26例(65%)患者既往接受过CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)治疗，13例(32.5%)患者既往接受过PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗。17例(42.5%)诊断为小叶组织学，37例(92.5%)有内脏转移。在本报告中，所有患者均完成了方案治疗。

　　氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。5例患者在进展时加用曲妥珠单抗，3例部分缓解和1例疾病稳定（≥24周）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。结论：奈拉替尼和氟维司群对ER +/HER2mut MBC有一定疗效。我们的数据支持进一步评价HER2双重阻断治疗HER2mut MBC。

　　所有患者均被纳入AE评估。奈拉替尼或奈拉替尼加氟维司群的安全性特征与既往研究一致。在所有队列中，最常见的至少可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，无4级AE。6例(15%)接受奈拉替尼联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将奈拉替尼剂量降低至每日200 mg。1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。没有患者因AE中止治疗。

　　10例HER2 L755S源性CB患者中仅1例SD > 6个月（38周）。尽管该患者是基于胸膜转移测序确定的L755S突变入组的，但在治疗前ctDNA分析中发现D769Y突变是主要的HER2mut。C2D1时ctDNA中检测不到D769Y突变，但在C9D1时出现，然后在进展时进一步增加。与其他类型HER2mut患者相比，L755改变（10例L755S和2例L755_ins del改变）与CBR显著降低相关[1/12(8.3%)vs 11/23(47.8%)，p = 0.03]。相反，外显子20插入突变的存在与显著较高的CBR相关[5/6(83.3%)vs 7/29(24.1),p = 0.01]。

　　临床或肿瘤特征与CB之间的相关性。在35例可评价患者中，22例(63%)既往使用CDK4/6i，8例(23%)既往使用mTORi。既往全身治疗线数或既往CDK4/6i或mTORi均不影响CBR。既往接受CDK4/6i或mTORi治疗的患者的CBR分别为45.5%(10/22)和50%(4/8)。浸润性小叶癌(ILC)占37.1%(13/35)，与显著较高的CBR相关(61.5%vs 18.2%，p = 0.02)。ILC患者的客观缓解率为38.5%(5/13，95%CI：15.1-67.7%)。TP53(51.4%)、PIK3CA(42.9%)和CDH1(37.1%)的并发突变很常见，在肿瘤组织或ctDNA中均有发现，但它们的存在与CBR无关。有趣的是，在7例患者（均在FUL治疗队列中）中观察到ESR1突变，在3例患者中观察到RB1突变，对CBR也无明显影响。

　　在一项探索性分析中，4例ER + 患者（FUL治疗和FUL初治队列各2例）在奈拉替尼+ 氟维司群治疗进展或ER-队列1例患者在奈拉替尼单药治疗进展后，在方案方案中添加曲妥珠单抗。在这5例患者中，有3例患有小叶癌，有2例患有导管癌。在4例患者（3例PR，1例SD≥24周）中观察到CB，包括所有3例小叶组织学患者，mPFS为28(95%CI 18-NA)周。值得注意的是，所有4例缓解患者既往均在奈拉替尼或奈拉替尼 + 氟维司群治疗期间发生过CB。ctDNA分析显示，加入曲妥珠单抗后HER2mut VAF减少，随后进展时升高。同样，在进展时观察到获得性HER2mut。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：来那替尼/奈拉替尼(NIRATINIB)三线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的研究数据

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