套细胞淋巴瘤(MCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤中的一种常见亚型，患病人群主要是老年人，诊断时的中位年龄为65岁。2022年6月3日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）和美国肿瘤学会（ASCO）年会同步发表国际多中心、随机双盲、III期SHINE研究的初步结果，证实依鲁替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（IBR）可显著延长一线老年MCL患者的中位无进展生存期（PFS）至近7年，较BR组延长2.3年，且联合治疗的安全性可耐受，与既往单药的已知安全性一致。

　　由于老年MCL患者耐受性差，难以承受高强度化疗或自体造血干细胞移植（ASCT），目前的指南推荐一线治疗方案为免疫化疗，包括BR（mPFS 35.4月）、R-CHOP（mPFS 14.4月）或VR-CAP（mPFS 24.7月）方案，患者中位PFS仍然较短容易发生疾病进展，因此免疫治疗联合靶向药物是当前研究的热点，以期进一步提高疗效。依鲁替尼是一种口服BTK抑制剂，既往研究已经显示出其在治疗复发难治MCL的卓越疗效。如今，治疗初治老年MCL的关键研究SHINE也迎来了突破性结果。

　　SHINE是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的III期大样本量研究，2013年5月至2014年11月，共有来自北美、南美、欧洲和亚太地区183个试验中心的523例患者按照1:1随机分组，分别接受依鲁替尼+BR（依鲁替尼组，n=261）或安慰剂+BR（安慰剂组，n=262）诱导治疗。诱导治疗结束后，获得客观缓解的患者继续接受依鲁替尼或安慰剂+利妥昔单抗维持治疗，而最佳疗效为SD的患者仅接受依鲁替尼或安慰剂维持治疗。主要终点是PFS，次要终点包括缓解率、总生存期（OS）、安全性等。SHINE研究所取得的突破性进展于近日在NEJM重磅发布。

　　两组患者的中位年龄为71岁，其他的基线特征也均衡可比。值得一提的是，依鲁替尼组和安慰剂组分别纳入了18%和16%的亚洲人群。中位随访84.7个月，依鲁替尼组和安慰剂组分别共有116例(44.4%)和152例(58.0%)患者出现疾病进展或死亡。研究者评估的依鲁替尼组中位PFS为80.6个月（95%CI，61.9-NE），而安慰剂组为52.9个月（95%CI，43.7-71.0）。SHINE研究提示，在BR和利妥昔单抗维持治疗的基础上，联合依鲁替尼可显著延长中位PFS至近7年，较BR组延长2.3年，疾病进展或死亡风险降低25%。

　　几乎所有亚组患者均观察到依鲁替尼组PFS的延长，其中母细胞型/多型性亚组：IBR组较BR组中位PFS延长15.3个月（25.6月vs 10.3月），TP53突变亚组：IBR组较BR组中位PFS延长17.8个月（28.8月vs 11.0月），虽然没有统计学显著差异。

　　治疗期间最常见的3级或4级AE为中性粒细胞减少（依鲁替尼组和安慰剂组分别为47.1%和48.1%）、肺炎（20.1%和14.2%）、淋巴细胞减少（16.2%和11.9%）、贫血（15.4%和8.8%）、血小板减少（12.7%和13.1%）、皮疹（12.0%和1.9%）和白细胞减少（10.0%和11.2%）。联合方案的AE与单药依鲁替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗的已知AE谱一致。

　　在SHINE试验中，在BR和利妥昔单抗维持治疗的基础上，加用每日依鲁替尼治疗，可显著延长初治老年MCL患者的中位PFS至近7年，较BR组延长2.3年（依鲁替尼组6.7年vs.安慰剂组4.4年）。间接对比来看，这一结果比常用的化疗方案公布的数据要长（R-CHOP、VR-CAP或BR方案的中位PFS为1.5至3.5年）。而且PFS曲线的分离发生在治疗开始后的第一年内，并且在7年的中位随访期间获益持续。加入依鲁替尼后，老年患者可耐受：其不良事件与依鲁替尼、苯达莫司汀和利妥昔单抗单药的已知特征一致。

　　SHINE是第一项显示依鲁替尼联合标准治疗能显著提高初治老年MCL疗效的国际多中心双盲III期试验，这是一个重要的里程碑事件。将依鲁替尼用于一线治疗能为初治老年MCL患者带来具有临床意义的PFS获益，依鲁替尼+BR方案为老年或不适合ASCT患者的一线治疗方案带来全新的选择，并可能改变初治老年MCL患者的治疗格局。

　　基于SHINE试验突破性的研究进展，依鲁替尼的MCL一线适应症申请已经递交中国药品审评中心（CDE），期待依鲁替尼能为中国一线MCL患者带来更多治疗选择和生存获益！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼(IMBRUVICA)适应症有哪些？不同疾病的用法用量有何不同？

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