Crizotinib（克唑替尼）是一种有效的针对ALK（间变淋巴瘤激酶）、ROS1和另一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其对c-Met和ALK的IC50分别是11 nM和24 nM。Crizotinib（克里唑替尼）可在多种肺癌细胞系中通过抑制STAT3信号通路来诱导细胞自噬，常用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

　　克唑替尼的I期试验检查了具有不同ALK状态的人神经母细胞瘤衍生细胞系、细胞系衍生和患者衍生的异种移植(PDX)模型对克唑替尼联合拓扑替康和环磷酰胺(topo/cyclo)的敏感性。评估培养的细胞和异种移植物对这些药物对增殖、信号传导和细胞死亡的影响，并评估协同作用。

　　在含有最常见ALK突变的神经母细胞瘤鼠异种移植物中，包括与对克唑替尼耐药相关的那些突变（但在野生型ALK中不存在），克唑替尼与拓扑/环化酶结合增强了肿瘤反应和小鼠无事件生存。在具有ALK异常（突变或扩增）的神经母细胞瘤细胞系中，克唑替尼+topo/cyclo显示出协同细胞毒性和更高的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡。

　　在治疗新诊断患者的高危神经母细胞瘤常用化疗药物结合，克唑替尼（crizotinib）恢复在临床前模型窝藏既敏感灵敏度ALK畸变和从头抗ALK突变。这些数据支持克唑替尼和常规化疗的临床测试，目标是将ALK抑制整合到ALK异常神经母细胞瘤患者的多药治疗中。

　　之前的研究报道神经母细胞瘤中最常见的ALK激酶结构域突变的不同敏感性，表明ALK抑制剂作为单一药物可能会在此类患者中失败。然而，ALK抑制剂仍有潜力在携带ALK突变的肿瘤中增强传统细胞毒性药物，从而赋予单药ALK抑制剂耐药性。

　　这些研究表明ALK信号传导的抑制与p53介导的细胞死亡的重新激活之间存在相关性。此外，对应于ALK促凋亡结构域的合成肽在ALCL和神经母细胞瘤细胞中引起p53介导的细胞毒性。在同一项研究中，ALK肽与先前报道的与p53基因和蛋白质相互作用的蛋白质相互作用。p53敲低从ALK中拯救了ALCL和神经母细胞瘤细胞肽介导的细胞死亡。ALK抑制如何影响p53通路并促进克唑替尼（crizotinib）和化疗之间协同作用的确切机制尚未完全阐明。正在进行研究以确定ALK抑制剂介导的细胞死亡是否是由于ALK在调节经典受体酪氨酸激酶通路和p53通路方面的双重功能。这可以为靶向ALK和其他特定p53靶向疗法（如MDM2抑制剂）的药物组合设计提供信息。我们观察到总ALK显着降低化疗和联合治疗的异种移植肿瘤中的水平尚不清楚，但我们假设这可能继发于化疗治疗时转录减少或ALK和p53之间的潜在反馈机制，其中ALK作为p53的负调节因子，然后降低通过p53的转录活性。

　　总而言之，克唑替尼（crizotinib）与常规化疗药物联合使用在ALK驱动的神经母细胞瘤模型中是有效的，该模型显示出不同的克唑替尼敏感性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：克唑替尼(CRIZOTINIB)可有效治疗间变性大细胞淋巴瘤？

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