肝细胞癌（HCC）是一种高死亡率的原发性肝癌，起病隐匿且侵袭性较强，因此早期诊断率低，许多患者确诊时已为中晚期。索拉非尼和瑞戈非尼分别作为中晚期肝癌系统治疗领域的标准一线和二线药物，为患者带来了优异的生存获益。2022年国际肝癌协会（ILCA）年会于9月4日盛大闭幕，大会上公布了备受关注的REFINE研究终期分析结果，这项前瞻性、观察性、上市后真实世界研究（RWS）为了解瑞戈非尼真实世界用药疗效及安全性提供了可靠参考。

　　REFINE研究是一项全球性研究，在欧洲、北美、亚洲、拉丁美洲、黎凡特、中东和北非等20个国家/地区开展。研究纳入了III期RESORCE研究中未纳入的肝功能较差（Child-Pugh B/C）、ECOG PS＞1的患者。在所有入组患者中，84%使用瑞戈非尼行二线治疗，尚有14%为后线治疗；10%既往接受过免疫治疗；6%既往使用非索拉非尼一线治疗。在纳入人群更广泛、更贴合真实世界用药情况前提下，REFINE终期结果显示患者中位总生存期（mOS）达13.2个月，显示了瑞戈非尼优秀的生存获益。根据进一步分层分析，一线仑伐替尼等非索拉非尼方案序贯二线瑞戈非尼治疗患者的二线mOS接近一年半（17.4个月）；Child-Pugh A肝功能患者mOS相较Child-Pugh B肝功能患者mOS显著更高（15.5个月 vs. 6.3个月）。因此，在一线治疗出现进展后应及时转换瑞戈非尼标准二线治疗，基线条件越好，患者转换瑞戈非尼治疗越能得到更长的生存获益。

　　此次终期结果公布之前，瑞戈非尼的OS获益便在多项RWS中被不断验证与提升。在2020年ESMO大会公布的亚洲队列中期分析中，共有182名患者被纳入此次中期分析，韩国(n=127；70%)、中国(n=48；26%)或中国台湾(n=7；4%)。结果显示总体患者mOS为16.3个月，相较REFINE全球队列报道的mOS（13.2个月）更长。值得注意的是，中期分析显示70%的亚洲患者应用瑞戈非尼起始剂量为160mg，这一数据在全球人群中仅47%，提示更高的起始剂量可能为亚洲患者带来更长的生存获益。来到此次终期分析，相较非亚洲患者11.4个月的mOS，亚洲患者mOS（15.0个月）同样显著更佳。多项数据均提示了亚洲患者对瑞戈非尼治疗更优异的疗效和耐受性，同时还提示了起始剂量作为延长患者生存积极因素的可能。

　　随着OS获益在真实世界中不断验证与提升，瑞戈非尼也积累了丰富的延长全程OS循证证据。根据多项RWS，瑞戈非尼二线mOS从12.9个月到20.8个月“步步登高”，带来超长的OS获益。在肝癌的全程管理中 ，做好及时、有效的序贯治疗是最大化患者生存获益的关键。中晚期肝癌一线治疗进展后，肿瘤生物学特性发生改变，旁路促血管生成通路被激活，肿瘤细胞对缺氧的耐受性进一步增强，新生血管的形成又会导致肿瘤侵袭性增强。此时治疗难度大幅增高，亟需更换更强效的二线治疗药物。瑞戈非尼作为靶点丰富的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够有效抑制EGFR及其激活的多条信号通路之间Cross Talk，靶向血管生成和肿瘤细胞增殖，同时调节免疫微环境，从而深度抑制肿瘤进展。

　　随着治疗手段的丰富，中晚期肝癌治疗逐渐告别了过去治疗方案相对单一、局限的时代。目前，如何规范化中晚期肝癌患者的全程管理，进一步延长患者生存是备受关注的要点。作为标准二线治疗，瑞戈非尼既往已在单药OS获益上交出优异成绩，此次大型全球性REFINE研究终期结果再次对此做出确认。令人期待的是，瑞戈非尼在肝癌全程管理中的征程绝不止步于此。靶免联合治疗新时代大幕渐起，瑞戈非尼已枕戈待旦蓄势待发，强大的多靶点抑制机制和免疫增敏作用定能不断提升我国中晚期肝癌患者的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/拜万戈(REGORAFENIB)剂量优化对晚期结直肠癌患者有何影响？

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