HR+/HER2-转移性乳腺癌目前仍无法治愈，晚期乳腺癌的治疗目标包括维持或改善生活质量，显著改善总生存期也是主要目标之一。瑞博西尼是一款新型口服、高选择性、小分子CDK4/6抑制剂，于2017年在美国获批上市，联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经前后的女性患者以及联合氟维司群作为一二线方案治疗绝经后女性患者，显著改善了患者生存。

　　MONALEESA-3数据显示，CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究亚组分析中得到超长OS数据。中位随访时间70.8个月后，瑞博西尼联合氟维司群一线治疗组患者中位OS为67.6个月，对比安慰剂组患者51.8个月的中位OS具有显著的优势（HR=0.67），且具有统计学意义。也就是说，相比于安慰剂组，瑞博西尼组患者的中位OS延长了15.8个月，死亡风险更是降低了33%。而在最近的ESMO大会上披露的MONARCH3第二次中期OS分析，显示阿贝西利组中位OS为67.1个月，但并未达到标准的统计学阈值，因此其最终OS结果还需进行观察。

　　同样地，在MONALEESA-7试验中，既往未接受过内分泌治疗、但可能接受过最多1线化疗的绝经前晚期乳腺癌患者中，瑞博西尼+内分泌治疗组相比于与单独内分泌治疗组，总生存期也显著延长。瑞博西尼组在42个月时的估计总生存率为57.8%，安慰剂组为45.9%。相比于安慰剂组，瑞博西尼组的死亡风险降低了28%。

　　此外，MONALEESA-2试验是一项III期试验，在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，评估了瑞博西尼+来曲唑一线治疗的疗效和安全性。中位随访6.6年后，瑞博西尼组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）死亡。与安慰剂+来曲唑相比，瑞博西尼+来曲唑表现出显著的总生存期获益。瑞博西尼+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的中位总生存期分别为63.9个月和51.4个月（HR=0.76；P=0.008）。相比于安慰剂组，瑞博西尼组的死亡风险降低了24%。也就是说，无论是绝经前还是绝经后、无论是一线使用还是二线使用，瑞博西尼联合内分泌治疗均能在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中产生卓越的疗效，改善患者生存。

　　DNA复制和细胞分裂是细胞周期中严格控制过程的结果，细胞周期分为四个特征阶段：间隙1(G1)、DNA合成(S)、间隙2(G2)和有丝分裂(M)。G1到S期的转变是细胞周期进程的关键点，受细胞周期蛋白D-CDK4/6-INK4-视网膜母细胞瘤(Rb)通路的调节。CyclinD1是一种致癌基因，它与CDK4/6结合并激活，促进Rb蛋白磷酸化，导致E2F转录因子的激活，并允许S期进入和细胞周期进展。

　　由于细胞周期蛋白D1-CDK4/6-INK4-Rb通路是进入细胞周期的基础，因此该通路可能在癌症中受到干扰，从而导致细胞异常增殖。CyclinD1是雌激素受体活性的下游介质，在大多数乳腺癌中被扩增或过度表达。CDK4/6抑制剂能够与CDK4/6蛋白的ATP结合位点相结合发挥抑制作用，阻断Rb磷酸化防止G1期向S期转变，从而抑制癌细胞增殖。

　　瑞博西尼独特的化学结构，使其可以特异性与CDK4/6蛋白的ATP结合，抑制CDK4/6蛋白活性。临床前研究也证实了瑞博西尼的高选择性，瑞博西尼对CDK4和CDK6的半抑制浓度水平仅为10和39微摩尔。瑞博西尼可以通过口服给药，患者服用后瑞博西尼会迅速被吸收，1至4小时之间显示出达到最大浓度，高脂肪、高热量的膳食不会影响吸收的速度或程度；因此，瑞博西尼可以在有或没有食物的情况下给药。瑞博西尼在50-1200mg剂量范围的单次和重复给药后暴露量（Cmax和AUC）呈比例增加，每日一次600mg重复给药后一般在8天达到稳态，蓄积比2.51。

　　在体内，瑞博西尼主要通过肝脏CYP3A4代谢。代谢途径包括氧化（脱烷基化、C和/或N-氧化）及其组合。LEQ803已被确定为一种活性代谢物，不过代谢物的药物活性贡献可以忽略不计。瑞博西尼及其代谢产物主要通过粪便和肾脏排出。瑞博西尼的代谢可能受到CYP3A调节剂的影响。应尽可能避免同时使用强效CYP3A抑制剂（如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑）等。

　　药代动力学分析显示，瑞博西尼在人体内的半衰期长达32个小时，并且PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时，药物峰值浓度和谷底浓度差距小。这种药代动力学特征不仅有利于瑞博西尼在体内对CDK4/6蛋白持续抑制，还能够降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生率。相比同类产品，瑞博西尼具有潜在更好的抗肿瘤活性和安全性。

　　CDK4/6抑制剂已逐渐成为了HR+/HER2-乳腺癌患者治疗的新标准，现有的临床数据表明，几乎所有HR+乳腺癌患者都应接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合治疗。瑞博西尼作为一种新型口服、高选择性CDK4/6抑制剂，基于其独特的化学结构和优异的药代动力学数据在晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗中产生了卓越的疗效。MONALEESA系列研究结果表明，瑞博西尼可以显著延长晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的总生存，大幅降低患者的死亡风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞博西尼/瑞博西林(RIBOCICLIB)剂量调整是否会影响乳腺癌患者的生存获益？

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