Bruton’s酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)对复发/难治性(r/r)套细胞淋巴瘤(MCL)疗效佳，无进展生存期(PFS)约为2年。蛋白酶体抑制剂在r/r MCL中有活性，硼替佐米活性中等(ORR为33%)，且受周围神经病变毒性的限制。伊沙佐米(Ixa)是一种口服蛋白酶体抑制剂，周围神经病变发生率较低。该研究旨在评估伊沙佐米和伊布替尼 (ibr)在r/r MCL中的安全性和有效性。

　　纳入≥18岁r/r MCL患者(pts)。第1阶段纳入既往未接受过ibr和接受过ibr治疗的患者。第2阶段，患者分为两个队列（未接受过ibr和接受过ibr治疗的患者）。由于入组缓慢，接受过ibr组提前关闭。研究第1阶段评估了伊沙佐米的2个剂量水平(DL)（3mg和4mg，28天周期的第1、8和15天），所有患者接受ibr 560mg/天。治疗至疾病进展或毒性不耐受。患者以3+3方式入组，4mg剂量水平扩展至6名可评估剂量限制性毒性 (DLT) 患者。第1周期监测患者DLT，定义为伴显着出血的3级血小板减少，3级非血液学毒性，4级血小板减少，4级中性粒细胞减少伴发热，4级非血液学毒性，或任何5级毒性。此外，任何毒性相关的 ibr或伊沙佐米剂量延迟>7天或在第1周期无法接受所有3剂伊沙佐米都视为DLT。

　　研究第2阶段的主要终点是在研究治疗前12个月内完全缓解(CR)。目标是ibr初治队列的CR率40%(基于ibr单药治疗的历史CR率为21%)。计划每个队列的样本量为31名患者，第1阶段中用RP2D治疗的ibr初治患者计为第2阶段主要终点。

　　纳入43例患者，中位年龄70岁(52-84)，74%为男性。12例患者在第1阶段中接受治疗(包括3例在DL1和9例在DL2治疗)。第1阶段中11例患者ibr初治, 1例患者既往接受过ibr。第1阶段3例DL2患者被替换，原因包括使用了生长因子 (n=1)和难以坚持用药(n=2)，而无法评估DLT。1例接受DL2治疗患者发生3级肺部感染，被归类为DLT，而其他5例可评估患者未DLT。因此，DL2即为RP2D。

　　RP2D治疗35名ibr初治患者。既往治疗线数包括1(n=25)，2(n=6)和3(n=4)。表中总结了患者基线特征。两药联合的CR为42.9% (95% CI 26.3,60.6)，ORR为77.1%(95% CI 59.9,89.6)。治疗的中位持续时间8个周期(1-23)，中位12个周期(6-19)后，35例患者中有8例(23%)继续治疗。余27例停止治疗的原因包括AE(n=13)、进展(n=9)、AE致死亡、研究者判断和治疗延迟＞21天(各n=1)。因AE中断治疗的患者接受1-2个周期(n=4)、3-6个周期(n=4)或7+个周期(n=5)治疗。中位随访时间为16.8个月；2年PFS为44%，2年OS为91%。中位缓解时间为16.7个月。

　　有>1例患者中发生的3级+AE包括：高血压、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、皮疹、晕厥和心房纤颤。1例已知有心血管并发症的患者发生5级主动脉损伤，认为可能与伊布替尼有关。导致停止治疗的AE包括：皮疹(n=2)、心房纤颤(n=2)、肝衰竭、败血症、疲劳/厌食、周围神经病变、肌肉痉挛、关节痛、血小板减少症、腹泻、心力衰竭(各n=1)。

　　对于伊布替尼初治患者，伊布替尼和伊沙佐米两药联合治疗比伊布替尼单药治疗的CR率有显著改善。在持续治疗的情况下，>1/3的患者因AE需要停止治疗，其中一些可能与伊布替尼有关。PFS近似伊布替尼单药疗法。对该两药联合进一步探索可能会发现，固定周期治疗时长可以最大限度地提高CR结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  伊沙佐米  https://www.kangbixing.com/drug/yszm/