研究表明，BCL-2家族蛋白控制骨髓瘤细胞内在凋亡通路，BCL-2抑制剂在先前的Ⅰ期研究中，治疗新诊断MM患者显示出较好的疗效及安全性。本次BELLINI研究结果的披露，揭示了BCL-2抑制剂维纳托克，与硼替佐米和地塞米松联用，治疗RRMM患者中的效果，并于近日发表于Lancet oncology杂志上。

　　维纳托克联合BCL-2依赖性药物可能是针对MM生存途径的一种有效治疗策略。临床前研究表明，维纳托克与地塞米松和硼替佐米联合，可产生协同作用，并为该联合方案在临床应用提供了理论依据。先前的Ⅰ期研究结果显示，维纳托克联合硼替佐米和地塞米松在治疗MM中具有良好的耐受性。由此，研究者设计了BELLINI Ⅲ期临床研究，旨在探索该联合方案在RRMM患者中的疗效和安全性。

　　BELLINI研究为随机、双盲、多中心、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，来自16个国家的90家医院参与其中。18岁以上的RRMM成年患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分，先前接受过1~3线治疗的患者入组。患者口服维纳托克或安慰剂800mg/d，硼替佐米（皮下或静脉注射）1.3 mg/m2 C1~8 d1,4,8,11；地塞米松20mg d1,2,4,5,8,9,11,12。从第9疗程开始，以35天为1疗程，硼替佐米1.3 mg/m2 d1,8,15,22；地塞米松d1,2,8,9,15,16,22,23。患者接受上述治疗直至出现疾病进展或不可难受的毒性。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要研究终点为总体缓解率（ORR）、非常好的部分缓解（VGPR）、总生存（OS）和患者的生活质量等。

　　2016年7月19日至2017年10月31日，共291例患者纳入该研究，患者的中位年龄为66岁（60~73），确诊后的中位时间为3.5年（2.1~5.8）。2018年11月26日数据截止时，维纳托克组121例（63%）患者和安慰剂组75例（78%）患者停止治疗，主要原因是疾病进展和不良事件（AEs）。维纳托克和安慰剂的相对剂量强度在两组间相似。维纳托克组中62例（32%）和安慰剂组中21例（22%）患者经历了剂量减少，主要的原因AEs。

　　在中位随访的18.7个月（16.6~21）中，维纳托克组的194例患者中有75例（39%）出现进展或死亡，安慰剂组的97例患者中有54例（56%）出现进展或死亡。维纳托克组的中位PFS显着高于安慰剂组，分别为22.4个月（95% CI 15.3~NE） vs 11.5个月（95% CI  9.6 ~ 15.0）（HR 0.63 [95% CI 0.44~0.90]；P = 0.010）。维纳托克组的ORR、VGPR同样显着高于安慰剂组。两组患者的中位OS均未达到，然而维纳托克组中观察到意向治疗人群总体生存事件比例增加，维纳托克组发生41例（21%）总体生存事件，而安慰剂组发生11例（11%）（HR 2.03 [95% CI 1.04~3.95; P = 0.034）。另外，维纳托克组的中位反应持续时间比安慰剂组更长，并且达到最小残留疾病（MRD）阴性（<10-5）的患者比例也明显更高。

　　在35例t(11;14)易位患者的亚组分析中（维纳托克组20例，安慰剂组15例），维纳托克组患者的的中位PFS未达到（95% CI NE~NE），安慰剂组为9.5个月（5.6~NE）；维纳托克组出现2个无进展生存事件，安慰剂组出现9个无进展生存事件（HR 0.11 [95%CI 0.02~0.56]；P=0.0040）。维纳托克组中66例患者和安慰剂组中32例患者被定义为BCL-2高表达。维纳托克组和安慰剂对照组BCL-2高表达的患者，中位无进展生存分别为22.4个月（95% CI 22.4~NE）vs 9.9个月（95% CI 9.0~14.9）。

　　193例接受venetoclax治疗的患者中，192例（99%）和安慰剂组中96例患者中的95例（99%）报告了任何级别的不良事件（AEs）。最常见的≥3级治疗相关的不良事件为中性粒细胞减少（维纳托克z组35[18%] vs安慰剂组7[7%]）、肺炎（30 [16%] vs 9[9%]）、腹泻（28 [15%] vs 11[11%]）、血小板减少症（28[15%] vs 29[30%]）)、贫血（28 [15%]vs 14 [15%]）。维纳托克组中93例（48%）和安慰剂组中48例（50%）发生了严重的AEs，两组中最常见的严重AEs为肺炎（27[14%] vs 12[13%]）。其他严重AEs包括败血症、直立性低血压和流感。然而，维纳托克组中报告的致命感染（8例[4%]）高于安慰剂组（无）。维纳托克组的共报告40例（21%）死亡事件，安慰剂组11例（11%）死亡事件。其中，维纳托克组的13例和安慰剂组1例患者在最后一次给药后30天内死亡，被认为与治疗相关。

　　BELLINI的研究结果表明，维纳托克 与硼替佐米和地塞米松联合，显着改善患者的PFS、ORR和VGPR。虽然该联合治疗增加了患者的死亡的风险，表明生物学未选择的RRMM患者的风险获益并不乐观。研究发现，t(11;14)和BCL-2高表达的患者存在更好的风险获益，提示生物标志物驱动的治疗方法可能适用于维纳托克在MM中的应用，这也强调了适当选择患者进行这种治疗方案的重要性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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