BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者具有疾病进展快、对化疗疗效不佳等特点，因此一直是临床治疗上的难点和研究的热点。在ASCO Direct China第一期会议上，来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Rona D. Yaeger博士为我们分享了BEACON研究的最新进展，希望回答这一问题：经治BRAF V600E 突变转移性结直肠癌能否从靶向联合疗法中获益？

　　Rona D. Yaeger博士首先介绍了BRAF V600E 突变转移性结直肠癌中的特点。BRAF V600E 突变在转移性结直肠癌中的发生率在8%左右，是预后不良的因子之一，通常与高龄、女性、原发于右半结肠、MSI-H等因素相关。

　　既往单药RAF抑制剂治疗BRAF V600E 突变转移性结直肠癌的临床试验显示有效率仅为5%左右，耐药机制可能与肿瘤对RAF抑制剂的快速适应，以及EGFR的旁路激活等有关。基于这一现象，研究者开始考虑联合用药的方案。

　　康奈菲尼是一种BRAF抑制剂，靶向突变型BRAF V600E。BRAF V600E是MAPK信号通路中的关键酶，通路中包括RAS，RAF，MEK和ERK。MAPK通路可调节细胞增殖和存活以及其他活动，并且已知在突变的CRC中会异常地激活。Binimetinib是一种MEK抑制剂，靶向BRAF下游的MEK蛋白。联合使用Binimetinib和康奈菲尼可能会阻止异常激活的信号通路。

　　“ MEK抑制剂提供了额外的抑制作用，并且还克服了对BRAF抑制剂不敏感通路的重新激活，因为重新激活的信号传导由RAF二聚体引起而不是BRAF V600E单体信号传导组成。我们经常在结直肠肿瘤中看到这种重新激活。” Rona D. Yaeger博士说。此外，已知具有BRAF突变的肿瘤对MEK抑制剂敏感。

　　来自临床试验的数据表明，EGFR单克隆抗体可以增强BRAF抑制剂的抗癌活性，因此可以选择cetuximab。BRAF抑制作用会从负反馈回路释放受体，并可能导致EGFR重新激活。在BRAF V600E突变mCRC方案中添加EGFR靶向治疗可能会抵消这种不良作用，从而阻断EGFR信号通路。来自Scott Kopetz教授主导的BEACON CRC是一个的3臂的Ⅲ期随机临床研究（NCT02928224），在BRAF V600E突变mCRC患者中，评价三联康奈菲尼（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔单抗（CET）和二联ENCO+CET对比标准治疗（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的疗效和安全性，主要终点是三联组与对照组OS和ORR。基于此前公布的疗效和安全性数据，三药联合疗法在2018年8月获得突破性疗法称号，以及针对一/二线治疗失败的BRAF V600E mCRC 患者的NCCN指南的2a类治疗建议。在2020年ASCO会议上，BEACON CRC带来了进一步的研究情况更新。

　　截止到投稿日期，该研究共入组了665例一线或二线治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者。按1:1:1随机分配患者到三联组、二联组和标准治疗组。结果表明，与标准疗法相比，靶向联合疗法具有更长的OS和更高的缓解率。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月，显著优于对照组的5.9个月（HR，0.6；P <.001）。独立审核的三联和二联方案的客观缓解率ORR分别为27％、20%（95％CI分别为21-33％和15-25%），而对照组仅为2％（95％CI，＜1-5％）（P <.001）。PFS的数据显示了与OS同样的趋势。相比标准治疗组的1.5个月，三联组的4.5个月（HR 0.42; 95% CI, 0.33-0.53）和二联组的4.3个月（HR 0.44; 95% CI, 0.35-0.55）具有明显优势。

　　另一方面，靶向联合疗法具有良好的耐受性和安全性。在3-4级不良反应的统计中，三联疗法发生率较高的是胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐等。在临床应用中，医生可能会担心ENCO和CET的皮肤毒性叠加，但在本研究中我们发现，联合靶向组的严重皮炎发生率并不高于单药CET的对照组。其他需要注意的不良反应包括激酶和肌酐升高等。

　　最后，Rona D. Yaeger博士总结，BEACON CRC研究的最新结果显示，康奈菲尼联合cetuximab显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS、ORR和PFS，并且具有良好的耐受性和安全性。康奈菲尼、cetuximab和binimetinib的三联疗法并未显示出比二联疗法更优的疗效。基于这一研究结果，FDA于2020年4月就二联疗法在上述适应症的优先审核做出批准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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