PARP抑制剂，包括他拉唑帕尼和olaparib，目前被批准用于治疗携带BRCA1和/或BRCA2基因组突变(gBRCA1/2)的HER2阴性晚期乳腺癌患者，这类的其他药物，包括niraparib和rucaparib，被批准用于卵巢癌的治疗或维持。

　　这些疗法植根于携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germlinemutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，所以对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。因此，在gBRCA1/2突变和PARP抑制剂治疗的环境下，肿瘤细胞不能修复通过DNA复制积累的导致肿瘤特异性致命性的ssDNA断裂，而正常细胞则可以使用同源重组(HR)修复这些病变，从而免受影响。

　　基于大规模人群的研究结果表明，24%的乳腺癌患者和30.9%的卵巢癌患者有着与癌症发病相关的种系DNA突变。随着DNA检测继续扩展到社区肿瘤学实践，预计这些数字还会增加，而这种类型的检测有可能识别gBRCA1/2突变或其他种系HR相关基因突变，以指导该类疾病患者使用PARP抑制剂进行治疗。

　　先前的研究表明gBRCA1/2以外的其他生物标志物也可能与PARP抑制剂的临床反应有关，但相关数据仍然相对稀少。其中，同源重组缺陷评分(homologousrecombinationdeficiencyscores,HRD)是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物之一。临床研究已经确定，在早期三阴性乳腺癌患者中，HRD评分升高与以铂为基础的化疗反应有关，此外，高HRD评分可能反映了BRCA1和/或BRCA2突变、其他HR相关基因的突变或HR基因甲基化的存在。

　　近日，得克萨斯大学西南医学中心等单位的研究团队在NatureCancer在发表了题为AphaseIIstudyoftalazoparibmonotherapyinpatientswithwild-typeBRCA1andBRCA2withamutationinotherhomologousrecombinationgenes（他拉唑帕尼单药治疗野生型BRCA1/BRCA2伴其他同源重组基因突变患者的II期研究）的文章，重点探讨评价了他拉唑帕尼在HRD评分高的晚期HER2阴性乳腺癌或其他伴有同源重组突变的实体瘤患者中的应用价值，这些患者不携带gBRCA1/2突变。结果发现，所有PALB2种系突变患者(gPALB2)存在治疗相关的肿瘤消退。肿瘤或血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)HRD评分与治疗结果也显著相关，并且其在所有gPALB2肿瘤中均升高。此外，gPALB2相关的突变特征与肿瘤反应相关。因此，他拉唑帕尼已被证明对gPALB2突变的晚期乳腺癌患者有效，显示出在gBRCA1/2以外的HR通路基因突变情况下的活性。

　　本研究旨在确定除gBRCA1/2突变外的基因组生物标志物是否可用于选择适合使用PARP抑制剂单药治疗的晚期或转移性患者，其中临床试验的一个队列通过与HR途径活性相关的基因组的种系或体细胞突变作为进入标准进行专门评估。研究的结果表明，上述分组是一个筛选其他潜在生物标志物的有用策略，特别是在转移性HER2阴性乳腺癌患者中，他们在这一队列中观察到的客观缓解率ORR为31%。进一步的深入分析发现，这些阳性结果在很大程度上是由有gPALB2突变的个体驱动的。在乳腺癌中，gPALB2突变会增加各种乳腺癌亚型的风险，包括激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌，其比例与gBRCA2突变相似。因此，在未来，携带gPALB2突变的乳腺癌应在PARP抑制剂单药治疗的大型临床试验中进行更广泛的研究。

　　此外，他们观察到，具有gPALB2突变的肿瘤具有一致的高HRD评分，这使得队列中高肿瘤HRD评分与肿瘤在该背景下对他唑帕尼单药治疗的应答程度呈正相关。相比之下，具有其他突变(包括gATM和gCHEK2突变)的肿瘤HRD评分则没有增加。HRD评分被认为是PARP抑制剂治疗的有效生物标志物，不过仍需进一步的研究来确定HRD评分是否可以独立预测gBRCA1/2或gPALB2靶向突变测序之外的治疗反应。他们还发现转移性肿瘤活检的HRD评分高于原发肿瘤，这可能反映了在HR缺乏的肿瘤中基因组缺陷的持续积累。

　　PALB2基因产物与BRCA2蛋白及其在HR介导的基因修复中发挥作用，通过招募和刺激RAD51的链侵入活性，克服复制蛋白A(RPA)与ssDNA的结合。先前的研究已经确认它在BRCA1-BRCA2复合体入核过程中具有支架功能，稳定BRCA2蛋白水平，为HR介导的DNA修复所需要。鉴于这一强大的科学基础，在该研究中，gPALB2突变似乎与gBRCA1/2突变密切相关的表型特征，从而赋予PARP抑制的敏感性。这些个体的肿瘤中发现的高HRD评分也支持了gPALB2在HR介导的DNA修复中的功能相关性。

　　基因组分析包括肿瘤基因组、外显子组测序以及血浆ctDNA的全外显子测序(WES)，这些组学的技术使研究人员能够探索他拉唑帕利反应的其他潜在生物标志物。在潜在的生物标志物中，他们发现gPALB2样本中普遍存在一种肿瘤突变特征，并在与肿瘤反应相关的其他肿瘤中出现较低程度的突变特征。该突变特征与已知的HRD相关特征非常相似，该特征先前被认为与带有gBRCA1/2突变的肿瘤有关，此前也在gPALB2样本中检测到。此外，他们还计算了基线血浆样本的ctHRD评分，发现该评分是治疗反应持续时间的潜在生物标志物。他们还注意到，ctHRD评分随着治疗的发展而变化，可以进一步研究其作为PARP抑制剂治疗的一种无创的、动态的敏感性指标。

　　PARP抑制剂是一种口服、耐受性良好的单剂治疗方法。因此，进一步识别有效的生物标志物，以扩大其对gBRCA1/2突变以外晚期乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，这将对原先采用输注化疗治疗的患者带来重大影响。

　　本临床试验是一项前瞻性研究，它确定了携带gPALB2突变的乳腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性，并强调了PALB2在BRCA1-BRCA2介导的人乳腺癌HR相关DNA修复中的关键作用。这些结果目前也正在一项多机构临床研究中进一步评估--他拉唑帕尼单药治疗PALB2突变相关的晚期乳腺癌患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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