小细胞肺癌（SCLC）约占 全部肺癌类型的15％，恶性程度极高，生长速度快，70％左右的患者在初诊时即确诊为广泛转移，广泛期SCLC患者的２年生存率仅为５％。尽管sclc具有初始化疗敏感的特点，一线化疗有效率高达75％，但容易复发和耐药，二线及后线的治疗缺乏有效的方案，总体有效率未能超越15%-20%，生存时间较短。免疫治疗单药目前在SCLC二线未能取得成功，免疫联合其他药物是潜在的发展方向。近日，中国肿瘤杂志刊登了胡毅教授、吴朝真教授、张素洁教授邓联合发表的研究，旨在探索PARP抑制剂联合PD1抑制剂二线治疗SCLC的疗效和安全性。

　　选取2017年3月3日至 2019年10月15日就诊于解放军总医院的21例病理学明确诊断为广泛期SCLC且经一线依托泊苷联合顺铂或卡铂方案治疗6个月内复发或进展，ECOG评分为0-3分且至少有1个可测量病灶的患者。排除脑转移未经治疗者。联合组患者11例，接受奥拉帕尼（300ｍｇ 口服，每日2次）联合帕博利珠单抗（200ｍｇ静脉滴注，每3周1次）治疗；单药组患者10例，帕博利珠单抗（200ｍｇ 静脉滴注，每3周 1次）治疗，联合组和单药组中均有部分患者联合顺铂（60ｍｇ/ｍ２ 静脉滴注，每3周1次）治疗。联合组和单药组患者的临床病理特征比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。 联合组患者的治疗周期数为1-18个 周期，中位数为6 个周期；单药组患者的治疗周期数 为1-10个周期，中位数为4个周期，差异无统计学意义（P＝0.468）。

　　结果

　　（1）疗效：联合组和单药组疗效评价为PR和CR的患者分别为4 例和1例，疾病控制（未进展）的患者分别为 8例和7例，差异均无统计学意义（P>0.05） 。联合组和单药组患者的中位PFS分别为5.93和3.53个月，差异有统计学意义（Ｐ ＝0.036）；联合组和单药组患者的中位 OS分 别为10.43 和8.43个月，差异无统计学意义（Ｐ＝ 0.063）。在11例接受奥拉帕尼联合帕博利珠单抗的SCLC中，5例患者疗效评价为PR，ORR为45.45%。

　　(2)安全性：联合组和单药组患者的不良反应发生率差异均无统计学意义（Ｐ＞0.05） 。 联合 组患者死亡1 例，单药组患者死亡1例，均死于免疫性肺炎。

　　(3)影响联合用药患者疗效的多因素分析：多因素分析显示，转移灶数目、LDH水平和铂类敏感性均为影响患者疗效的独立因素（均P＜0.05） 。

　　讨论

　　SCLC恶性程度高，预后差，目前二线及后线缺乏有效的治疗手段。有研究表明，SCLC与吸烟密切相关，且 SCLC具有较高的突变负荷和一定的免疫原性。基于 IMpower133 和CASPIAN研究，阿特丽珠单抗、度伐利尤单抗联合化疗先后被批准用于广泛期SCLC一线治疗 。基于Checkmate032和KEYNOTE028／158 研究结果，纳武单抗和帕博利珠单抗分别被批准用于SCLC 的三线治疗。但在Checkmate331研究中，PD1抗体单药二线治疗SCLC的疗效并未超过化疗。有研究显示，对于铂类耐药复发的 SCLC患者，奥拉帕尼联合度伐利尤单抗的临床获益率为21.1％， 其中， 完全缓解（CR）１例， 部分缓解 （PR）１例，疾病稳定（SD）＞８个月２例 。因此，研究者研究了帕博利珠单抗联合奥拉帕尼和帕博利珠单抗单药在广泛期SCLC二线的疗效。

　　结果显示，联合用药组患者的中位PFS和OS分别为5.93和10.43个月，只有中位PFS差异有统计学意义，说明奥拉帕尼和帕博利珠单抗这一联合方案在 SCLC二线治疗中需要扩大样本量进行研究。同时，联合用药未增加总体不良反应发生率，其中，免疫相关不良反应主要包括肺炎、甲亢、腹泻、心 肌炎和血小板下降；但值得注意的是，联合用药组 Ⅲ- Ⅳ级骨髓抑制 （贫血为主）的发生率较高（36.36％） ，但总体可控。本研究存在局限性。首先，SCLC目前无标准的 二线治疗方案，ORR一直未能突破 20％ 。本研究显示，在 11例接受奥拉帕尼联合帕博利珠单抗的SCLC中，5例患者疗效评价为PR，但缺乏与二线化 疗方案如托泊替康进行对照研究。同时，探索能够预测疗效的生物标志物也很重要，目前 PD-L1和TMB仍然具有争议。

　　在三阴性乳腺癌的研究中， 乳腺癌易感基因（BRCA）状态影响尼拉帕利联合帕博利珠单抗的疗效。本研究显示，2例 BRCA突变的患者均为PR，2例PDL1≥１％的患者均为PR，但对ORR的 影响无统计学意义（Ｐ＝0.182） 。本研究显示，转移 灶数目、铂类敏感性和 LDH水平影响ORR，但是受限于病例数较少未能对 PFS和 OS进行相关性分析。有研究显示，PARP抑制剂具有调节免疫的作用，可以通过不同信号通路上调 γ 干扰素水平和 PD-L1的表达、促进抗原提呈、增强肿瘤浸润性 Ｔ细胞，从而促进抗肿瘤免疫。在有关SCLC的研 究中 ，临床疗效为PR和 CR 的患者免疫表型均为免疫炎症型，作为回顾性分析未能对肿瘤微环境 进行深入研究，因此，进一步开展较大样本的随机对 照研究，并探讨免疫微环境（免疫细胞表型、细胞因 子、PD-L1等）和基因分子特征，如TMB、BRCA等对疗效的影响具有重要的意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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