格拉吉布联合阿扎胞苷在治疗初诊AML、高危MDS或CMML期间,表现出临床获益以及较好的耐受性。临床上,急性髓系白血病(AML)、高危骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)多见于65-75岁的高龄患者。由于此类患者常伴随多种基础疾病,因此在治疗上多采用低强度策略,包括去甲基化药物、低剂量阿糖胞苷(LDAC)等。
作为一类靶向SMO的Hh信号通路的口服抑制剂,格拉吉布近期在美国和欧洲批准用于联合LDAC治疗不宜接受强化疗的AML初诊患者。既往研究发现,格拉吉布联合LDAC较单纯LDAC可延长患者的总体生存获益,且治疗方案的耐受性更好。
为了进一步评估格拉吉布联合阿扎胞苷治疗AML初诊患者的临床效果和安全性,来自美国迈阿密大学的研究学者开展了一项多中心、开放性临床Ib期试验,相关研究结果发表在近期Ann Hematol杂志上,现介绍如下。
研究人员纳入确诊为AML、高危MDS以及CMML的成人患者,分为安全性先导队列(包括AML、高危MDS以及CMML,首要评估终点为格拉吉布联合阿扎胞苷的治疗安全性)、以及扩展队列(包括AML和高危MDS,首要评估终点为完全缓解率)。给药方案为口服格拉吉布,每天1次,每次100mg,连续28天。阿扎胞苷为皮下或静脉注射,75mg/m2/d,第1-7天给药。28天为1个疗程,至少6个疗程,直至疾病进展、不良反应不耐受、患者死亡或主动退出。研究评估指标包括格拉吉布治疗的安全性和耐受性,以及完全缓解率(CR)、部分缓解率(PR)、总体缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、总体生存期(OS)、无进展生存(PFS)等。
研究人员共纳入72例患者,包括安全性先导队列12例、AML队列30例、MDS队列(包括3例CMML)30例,中位年龄分别为72岁、74岁、72岁,男性比例分别为58.3%、60.0%、80.0%。在治疗安全性评估上,安全性先导队列中位治疗时间为2.7个月,中位给予3.5个疗程,治疗相关性不良反应事件(TEAE)发病率为100%,其中3/4级发病率为66.7%,最常见TEAE为消化道出血、以及Hh抑制剂类效应,包括肌肉痉挛、食欲减低、脱发、体重降低等。严重AE共报道9例(75.0%),其中7例(58.3%)考虑与治疗相关,6例(60.0%)因AE而中断治疗,4例(33.3%)同时中断格拉吉布和阿扎胞苷给药。此外,8例(66.7%)呈一过性停药、或格拉吉布和/或阿扎胞苷给药减量。
AML队列与MDS队列中位治疗时间持续分别为5.0个月与4.7个月,中位给药疗程均为5个。AML队列中最常见3级以上AE为食欲减低、QT间期延长、高血压,而MDS队列相应为脓毒血症、腹泻、低血压、肺炎等。此外,AML队列常见的非血液学严重AE包括发热、QT间期延长、尿路感染,而MDS队列相应为脓毒血症、发热。AML队列与MDS队列的QT间期延长分别为6例(20.0%)与3例(10.0%),其中5例(16.7%)与2例(6.7%)与治疗相关,但均未导致治疗中断。
在治疗效果评估上,安全性先导队列中3例(25.0%)AML患者实现CR,2例(16.7%)MDS患者实现CR,6例(50.0%)患者实现血液学缓解。而AML队列ORR为30.0%、CR率为20.0%、中位DOR为5.2个月,MDS队列ORR为33.3%、CR为13.3%、中位DOR为6.2个月。AML队列中位随访期为8.5个月,22例(77.3%)患者死亡,MDS队列中位随访期为12.9个月,15例(50.0%)患者死亡。两组队列的主要患者死亡原因均为疾病自身因素、或与疾病相关的出血或感染等并发症。在生存获益评估上,AML队列的中位OS为9.2个月,各ELN风险分级(中低危、高危、未知)的OS分别为14.0、5.3、以及8.2个月;MDS队列的中位OS为15.8个月,各IPSS风险分级(中危、高危、极高危)的OS分别为21.9、未达到、以及12.1个月。
此外,AML队列的26例与MDS队列的23例患者接受了全基因组测序,常见的突变基因包括TET2(35%)、ASXL1(29%)、SMO(27%)、TP53(27%)、GBP4(25%)、DNMT3A(21%)、RUNX1(21%)。进一步统计分析发现,AML队列中有31个基因与OS之间存在相关性,仅FLT3突变与OS改善之间有关。6例FLT3突变患者的中位年龄为77.5岁,20个月随访期内的中位OS为未达到,2例(33.3%)实现CR。
MDS队列中,8个基因与OS之间存在相关性,其中仅TP53突变与AML/MDS之间存在相关性,可预示着OS更差。此外,Hh信号通路的突变与AML队列或MDS队列的OS之间并没有统计学相关性。在细胞因子水平统计上,研究人员发现AML队列中,IL-1受体激动剂、IL-18水平、以及脑源性神经营养因子更低,相应的患者生存获益更显著;而在MDS队列中,Eotaxin-1、凝血第VII因子、IL-1β、IL-15、以及巨噬细胞炎症蛋白1β的水平更高,与OS获益之间有关。
综上研究人员认为,格拉吉布联合阿扎胞苷在治疗初诊AML、高危MDS或CMML期间,表现出的不良反应大多与阿扎胞苷单药疗法、以及其他Hh信号通路抑制剂较为相近,初诊的AML和高危患者有一定程度的临床获益。
另外与FLT3野生型相比,FLT3突变的AML患者可从联合疗法中实现总体生存获益。因此,对于后续的研究计划,研究人员将进一步评估格拉吉布联合阿扎胞苷治疗FLT3突变的高危MDS和AML的临床获益。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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