波齐替尼（Poziotinib）由于其结构特征，可以规避由HER2 20外显子插入引起的药物结合口袋中的空间位阻，进而对此类肿瘤细胞产生作用。来自MD Anderson癌症中心的Yasir Y. Elamin教授团队报告了波齐替尼治疗HER2 20外显子突变NSCLC患者的Ⅱ临床结果，并于近期发表于J Clin Oncol（IF：32.956）杂志。
这是一项单中心、Ⅱ期、开放标签、单臂、多队列、研究者发起的试验。仅报道Ⅳ期或复发性HER2 20外显子突变肺癌患者。2017年3月30日至2019年11月11日共计纳入30例18岁以上、ECOG评分0~1、器官功能完善的患者。其中大多数（83%）患者从未吸烟，所有患者均有腺癌组织学特征。28（93%）例患者之前接受过治疗，包括90%的患者之前接受过含铂化疗，80%之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，53%的患者之前接受过二线或多线治疗。
入组后，患者每日口服波齐替尼16mg，直到客观疾病进展。在研究者判断和没有其他停用标准（患者停药和不良事件）的情况下，可在进展后持续用药。因疾病进展以外的原因停用波齐替尼的患者继续进行肿瘤评估，直到疾病进展。如果患者发生3级或以上非疾病相关不良事件或不可接受的毒性，则中断或减少剂量。如果不良事件得到解决或恢复到1级，可使用相同剂量（16mg）或更低剂量（12mg）波齐替尼重新开始治疗。允许再次减少剂量至8mg，以防止再次发生相同的毒性。如果两次剂量调整后毒性仍复发，则停用波齐替尼。主要终点是研究者根据RECIST 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、疾病控制、总生存期（OS）和安全性。
研究者评估8周时ORR为43%，疾病控制率（DCR）为73%。在13例达到部分缓解（PR）的患者中，8例经后续影像学确认，应答率为27%。中位DoR为5个月，中位PFS为5.5个月。第6个月和12个月时的PFS率分别为30%和10%。既往接受过铂类化疗的患者中（n=27），中位PFS为5个月，8周时ORR为47%，确认的PR率为26%。既往接受二线或多线治疗（n=16）的患者中，中位PFS为4个月，8周时ORR为31%，确认的PR率为19%。
中位暴露时间（波齐替尼治疗时间，不论剂量中断）为6个月。数据截止时，2例患者仍在接受治疗，8例患者在影像学疾病进展后继续接受波齐替尼治疗，中位时间为2个月。在数据截止时，已有16例（53%）患者死亡。其中，15例（50%）的死亡被认为与癌症进展有关，1例（3%）被认为可能与研究药物不良事件有关。中位OS为15个月。
29例（97%）报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中大多数为1级或2级。最常见的TRAE为皮疹（83%）、腹泻（80%）、甲沟炎（70%）、口腔黏膜炎（67%）和皮肤干燥（63%）。严重TRAE包括3级皮疹（47%）、腹泻（20%）和甲沟炎（20%）。没有4级TRAE。1例患者发生5级肺炎，该患者为59岁女性，在波齐替尼治疗的第12天出现了呼吸困难和癌症进展。胸部CT扫描显示双侧斑片状磨玻璃影，鉴别诊断包括感染、癌症淋巴管状扩散，或使用皮质类固醇和抗生素难治性的肺炎。患者3周后死亡，该死亡可能与研究药物有关。1例患者（3%）因TRAE停用波齐替尼，16例患者（53%）经历了一次减量，6例患者（20%）经历了两次减量。
在本研究中，大多数患者（93%）之前接受过至少一线全身治疗，超过一半（53%）的患者之前接受过二线或多线治疗。在既往接受过铂类化疗的患者子集中，证实的PR率为26%，中位PFS为5个月。相比之下，在分子状态未选择的铂类经治NSCLC患者中，标准二线化疗多西他赛的ORR为7%~13%，中位PFS为2~4个月。同样，回顾性研究报道，HER2 20外显子突变NSCLC患者对二线免疫检查点（PD-1或PDL-1）抑制剂的ORR为6%，中位PFS为1.9个月。二线或多线治疗后进展的NSCLC患者没有明确的标准系统治疗方案，这表明这些患者对有效治疗的迫切和未满足的临床需求。在本研究中，这些患者获得了具有临床意义的经确认的应答率，为19%，中位PFS为4个月。
抗HER2 ADC类药物的研发一直是近期研究的热点。DESTINY-Lung01是一项T-DXd（Ds-8201a，Trastuzumab Deruxtecan）的Ⅱ期研究，这是一种靶向HER2的ADC药物，治疗HER2突变肺癌患者的ORR为62%，中位PFS为14个月。然而，与本研究不同的是，本研究仅纳入了插入HER2 20外显子突变患者，DESTINY-Lung01纳入了任何HER2突变患者。此外，与包括波齐替尼在内的口服TKI不同，T-DXd需要静脉注射，用药不太方便。该研究中因TRAE导致的停药率为19%。12%的患者报告了间质性肺疾病，除1例患者在中断剂量后继续使用研究药物外，所有患者均停止使用药物。
在本研究中，波齐替尼显示出典型的EGFR TKI毒性，皮疹、腹泻和甲沟炎是最常见的3级TRAE。这些不良事件通常可以通过早期症状管理和/或剂量减少来控制。本研究中，73%的患者需要减少剂量，这与其他喹唑啉为基础的、FDA批准的TKI阿法替尼和达可替尼的Ⅲ期试验结果相当，分别有67%和52%的患者因TRAE而减少剂量。本研究仍有一定的局限性，包括样本量小、单中心入组、缺乏对照组和独立盲态影像学评审。为此，一个更大的多中心试验NCT03318939目前正在入组。
总之，波齐替尼单药治疗在HER2 20外显子突变NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性，包括既往接受铂类化疗的患者，目前治疗选择有限，以及没有明确标准治疗的多重经治患者。本研究中使用的每日16mg剂量与显著但可控的毒性相关，并经常需要减少剂量。波齐替尼已被FDA授予HER2 20外显子突变体NSCLC的快速审批资格，并正在进行进一步的临床开发。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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