依鲁替尼显著改善了CLL患者的预后，包括TP53异常（17p缺失和/或TP53突变）患者。虽然TP53异常患者预后相比正常患者明显较差，但一项二期研究结果显示依鲁替尼治疗初治TP53异常患者，6年PFS为61%。在RESONATE试验中，依鲁替尼治疗TP53异常的R/R CLL患者的中位无进展生存期(PFS)达40.7个月，无TP53异常的患者未达到中位PFS。表明依鲁替尼治疗此类高风险患者可实现长期PFS获益。此次ASH会议中，研究者报告了随机Ⅱ期研究(NCT02007044)，依鲁替尼(Ibr)单药及依鲁替尼联合利妥昔单抗(Ibr+R)治疗初治和复发TP53异常CLL患者的长期随访结果。

　　研究纳入了78例TP53异常CLL患者，其中初治患者27例，R/R CLL患者51例，中位既往治疗数为2（范围，1-10）。41例患者接受Ibr单药治疗，37例患者接受Ibr+R治疗。根据2008 iwCLL标准评价治疗缓解程度，淋巴细胞增多症不是疾病进展的唯一标准。PFS定义为从治疗开始至疾病进展、死亡或末次随访的时间。采用Kaplan和Meier的方法计算生存曲线和中位缓解时间，用log-rank检验做单因素比较。

　　患者中位年龄65岁（45-80岁），65%为男性，64%为IGHV未突变，35%为晚期（RaiⅢ-Ⅳ期）。中位随访69个月（范围：5-89个月）后，整个队列预估中位PFS为72个月，中位OS尚未达到。预计6年PFS和OS分别为47%和72%。接受Ibr单药治疗的患者与接受Ibr+R联合治疗的患者相比，PFS和OS无显著差异(P=0.7833)。初治(n=27)患者和R/R患者(n=51)的6年PFS分别为59.3%和41.2%，OS分别为79.5%和67.4%。

　　77例患者的缓解状态可评估（Ibr组40例患者，Ibr+R组37例患者）。25例患者(32.5%)获得完全缓解(CR)，50例患者(64.9%)获得部分缓解(PR)，2例患者疾病稳定(SD)，总缓解率(ORR)为97.4%。在接受Ibr单药治疗的40例患者中，11例患者(27.5%)达到CR（均有微小残留病[MRD]，10-4敏感），27例患者(67.5%)达到PR，2例患者疾病稳定(SD)，ORR为95.0%。在接受Ibr+R治疗的37例患者中，14例患者(37.8%)达到CR（3例未检测到MRD），并在参加研究期间仍旧维持CR，23例患者(62.2%)达到PR，ORR为100%。接受Ibr单药治疗的患者达到CR的中位时间为22个月（范围：11-47个月），接受Ibr+R治疗的患者为12个月（范围：4-52个月）。当根据最佳缓解深度(CR vs PR)分离患者时，PFS存在显著差异，表明在这些高风险患者中达到CR与PFS延长相关。

　　在退出研究的57例患者中，副作用和/或毒性(n=14，18%)和疾病进展(n=14，18%)是治疗中止的最常见原因。报告了3例经组织学证实的Richter转化的进展性CLL病例。治疗中止的其他原因包括10例患者(13%)根据医生的判断改为替代治疗，6例患者(8%)死亡。

　　在这项II期研究的长期随访中，接受依鲁替尼治疗的TP53异常CLL患者的预估6年PFS和OS分别为47%和72%。依鲁替尼一线治疗诱导的缓解更持久，长期生存获益更佳，6年PFS为59%，而R/R患者的PFS为41%。在该高危人群中，缓解质量较为关键，通过治疗获得较长的PFS与达到CR相关。联合利妥昔单抗组可以较快获得CR，但总体治疗反应无明显改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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