布加替尼是一款二代ALK-TKI类药物，ALTA-1L研究证实了该药在一线治疗中较克唑替尼更好的疗效及安全性，该药治疗克唑替尼经治的患者，同样具有较好的疗效。而经过二代ALK-TKI治疗的患者，该药物的疗效及安全性如何呢？近期，来自科罗拉多大学的Thomas E.等人进行了一项小样本探索性研究发现，布加替尼后线治疗二代ALK-TKI耐药的患者同样有效，研究结果近期发表于《 Journal of Thoracic Oncology》杂志。

　　一代ALK-TKI类药物对于携带ALK突变的患者具有良好的疾病控制能力，但患者可以耐药而导致治疗失败。克唑替尼是第一款被批准上市的用于携带ALK融合的TKI类药物，但中位PFS仅为10~11个月，酪氨酸激酶域的二次激活、旁路替代、ALK扩增可导致患者耐药，同时克唑替尼入颅脑的效果较差从而使治疗失败。下一代ALK-TKI类药物包括塞瑞替尼、阿来替尼及布加替尼等，其针对ALK的耐药突变具有较好的阻断能力，且具有良好的入颅脑的能力。因此，这部分药物已逐渐获得了一线治疗的适应症。尽管如此，耐药仍然不可避免的出现，并导致了患者的治疗失败。劳拉替尼是下一代ALK-TKI耐药后唯一上市的治疗药物，但该药可以带来脂肪酶以及胆固醇的异常。此外，经过多线ALK-TKI治疗后进展的患者，铂类药物为基础的化疗同样具有一定的疗效。经过下一代ALK-TKI治疗的患者约一半携带耐药突变，而不同TKI类药物的疗效依赖于特定的突变类型。

　　布加替尼是一款二代ALK-TKI类药物，已经被批准用于一线应用或治疗克唑替尼耐药的患者，该药对多种耐药突变具有疗效。我们设计这项临床研究，旨在探索布加替尼后线治疗下一代ALK-TKI类药物耐药后的疗效及安全性。研究基于NGS及ct-DNA的检测结果，来识别相应的耐药突变。该研究采用Simon两阶段设计，在入组20例患者后进行中期分析，我们报道了首次中期分析的结果。

　　这是一项前瞻性、单臂、探索性临床研究。患者确诊为携带ALK重排阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往接受下一代ALK-TKI治疗后耐药且PS评分0~2分，研究对既往的治疗线数不进行严格限定，患者疾病进展后，应当在60天内接受再次活检，除非复发位置不能进行活检或再次活检会给患者带来极大风险。

　　符合入组标准的患者，首先接受布加替尼 90mg，口服，每日一次的治疗，7天以后进一步爬坡至180mg口服，每日一次的治疗。全身评估每28天进行一次，基线有脑转移的患者，每三个月进行一次脑转移评估；无脑转移的患者，根据临床表现，由研究者确定是否进行颅脑评估。本研究的主要终点为ORR，次要研究终点为PFS，OS及安全性。

　　研究采用Simon两阶段设计法，第一阶段入组20例患者，若有2例患者产生客观反应，则进一步在第2阶段入组额外20例患者，若超过5例患者出现客观响应，则认为治疗药物有效。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。ct-DNA检测基于73基因的二代测序法进行。

　　从2017年3月至2018年11月，共计4个研究中心的22例患者接受筛查，其中2例患者不符合入组标准且未接受相应治疗。患者基线临床病理特点如下：中位年龄55岁，中位治疗线数为3线，接受中位2种TKI类药物治疗，11例患者入组前有脑转移，8例患者出现中枢神经系统进展。研究者评估的ORR为40%，中位反应持续时间为5.3个月。经过中位22个月的随访后，15例患者出现疾病进展事件，中位PFS为7.0月，基线有脑转移和无脑转移的患者分别有11例和9例，中位PFS分别为6.3个月和7.0个月。患者中位OS尚未达到。1例患者因不良反应而导致治疗中止。

　　20例患者中，有10例患者进行了基于组织的二代测序，其中6例患者发现了耐药突变，无复合突变出现，1例携带G1202R及2例携带I1171T突变的患者均产生了客观反应，反应持续时间分别为5.3个月、3.8个月和3.7个月。13例患者基于外周血检测到了循环肿瘤DNA，其中7例患者发现了耐药突变，4例携带复合突变，1例携带复合突变、1例携带L1196M和1例未发现耐药突变的患者，中位响应持续时间分别为2.1个月、5.4个月和10.1个月。

　　研究结论：布加替尼后线治疗下一代ALK-TKI类药物耐药的患者具有一定的活性，研究结论需要被进一步证实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/布吉他滨(BRIGANIX)让ALK阳性晚期非小细胞肺癌成为慢性病？

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