《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊登了LIBRETTO-001的研究结果，该研究结果的公布推动RET融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗迈向靶向治疗时代。RET基因编码的跨膜酪氨酸激酶在胚胎发育过程中发挥重要作用，其编码的酪氨酸激酶域序列与其他基因相融合所产生的异常蛋白，可在不依赖配体存在的情况下持续激活下游细胞信号转导通路，并导致细胞的异常增殖。约1%~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带RET基因融合，且该基因的存在与患者高风险脑转移有关。既往几款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，包括卡博替尼和凡德他尼被指南推荐用于这部分患者的治疗，但是，由于疗效有限且不良反应明显，其临床应用受到限制。Selpercatinib（塞尔帕替尼）是一款新型的高选择性小分子RET抑制剂。既往研究发现，其对RET融合蛋白具有良好的阻断作用。此外，临床前研究显示，塞尔帕替尼具有良好的通过血脑屏障的能力。本研究旨在介绍LIBRETTO-001临床试验中塞尔帕替尼用于非小细胞肺癌队列的疗效及安全性。

　　LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验，共在12个国家65个研究中心进行，纳入患者为年龄≥12周岁，且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者，RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行，检测结果不需要中心实验室进行确认，患者PS评分0~2分，且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者，在I期研究中，剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次；在队列扩展或II期临床研究中，接受推荐剂量160mg，每日两次的塞尔帕替尼治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡，每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后，若研究者认为患者可继续从塞尔帕替尼治疗中获益，允许继续接受该药物治疗。

　　本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存（PFS）、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

　　从2017年5月至2018年12月，共计105例经治的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者入组，其中49例患者入组I期剂量爬坡，56例患者入组II期队列扩展。2017年12月至2019年6月，共计39例初治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者纳入初治队列。经治患者中，中位治疗线数为三线，包括55%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗，48%的患者接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗，36%的患者入组时，基线存在脑转移，88%的经治患者接受推荐剂量的药物治疗，所有初治患者均接受推荐剂量治疗。

　　疗效：对于经治患者，独立评审委员会评估的ORR为64%，其中2%的患者评估为CR，且无论患者既往治疗线数，以及是否接受免疫治疗或靶向治疗，均可从塞尔帕替尼的治疗中获益。

　　患者中位反应持续时间为17.5个月，中位PFS为16.5个月，1年PFS率为66%。研究者评估的ORR为70%，且无论融合伴侣的类型，均可以从该治疗中获益。中位至反应出现时间为1.8个月，反应持续时间为20.3个月。中位PFS为18.4个月，1年的PFS率为68%。既往经治的患者中，有38例患者基线存在脑转移，11例患者脑转移病灶为可评估病灶，颅内ORR达91%，其中，3例患者评估为CR，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。39例初治患者独立评审委员会评估的ORR为85%，研究者评估的ORR为90%，患者中位持续时间及PFS尚未达到。

　　安全性：最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(14%)，转氨酶升高(13%)，低钠血症(6%)，淋巴细胞减少(6%)，2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。

　　研究结论：塞尔帕替尼在初治或经治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌中，具有良好的抗肿瘤作用、颅内活性以及安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼(SELPERCATINIB)有效缓解RET扩增复发性胶质母细胞瘤？

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