Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）是一种由nf1基因突变引起的常染色体显性遗传疾病。据估计，NF1发病率约为1/3000~4000个新生儿。大约20%~50%的NF1患者可能为丛状神经纤维瘤（PNs），PNs可引起疼痛、神经功能障碍、骨骼畸形、外貌毁损等并发症，压迫气道或脊髓时可危及生命，且PNs可转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST），恶变后对传统治疗反应很差，致死率高。PNs与周边组织边界不清，难以通过外科手术彻底切除，加之传统放疗、化疗方案治疗无效，为NF1的临床治疗带来极大的难度。近年来不断开展的针对NF1相关PNs的生物靶点探究及针对性的药物临床试验为临床诊治开拓了新的思路。
PNs的一线治疗以手术切除为主，但不宜进行手术的PNs患者比例超过80%，在可进行手术的患者中，肿瘤生长位置（头颈）、体积（巨大纤维瘤）、局部侵袭性导致完全切除常常难以实现。而部分切除的手术效果有限，PNs部分切除后复发率大于50%，未全切PNs患者中位无进展生存期（PFS）＜1.5年，达到2年PFS的患者仅占10%~40%。如何治疗无法手术的NF1相关PNs患者、如何处理术后残留PNs成为临床上亟待解决的难题。
回顾NF1的发病机制，nf1基因突变引起神经纤维蛋白失活或表达下调，作为RAS的负调节因子，神经纤维蛋白异常导致RAS系统过度激活，最终发生肿瘤。MEK抑制剂能够降低RAS调节的RAF-MEK-ERK通路活性，从而抑制肿瘤生长，已在NF1的临床前模型中取得疗效。司美替尼（Selumetinib）是一种MEK1/2抑制剂，为针对RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路下游效应蛋白MEK的抑制剂，可以针对多种携带该通路基因突变的肿瘤类型。
2020年《新英格兰医学杂志》上发布了关于司美替尼治疗无法手术的NF1相关PNs的临床研究结果。这是一项Ⅱ期、单臂非随机、开放性标签试验，共纳入50名2~18岁NF1相关PNs且无法进行手术切除的患者，研究结果显示，以28天为周期，连续口服25mg/m2 Q12h的司美替尼后，70%（35/50）的患儿达到了经证实的部分缓解，56%（28/50）达到了持久缓解；随访3年，患儿的无进展生存率为84%。最常见的不良反应是胃肠道症状（恶心、呕吐或腹泻）、无症状性肌酸磷酸激酶水平升高、痤疮样皮疹和甲沟炎，未发现不可逆或累积的毒性作用，总体安全性可控。
与接受司美替尼治疗的患者相比，NF1自然史研究中的年龄匹配对照组中，有78%（73/93）的患儿在同一时间段内神经纤维瘤体积增加≥20%，随访3年患儿无进展生存率为15%，该研究期间没有患者能够达到部分缓解。
基于司美替尼的良好疗效和安全性数据，2020年4月司美替尼通过美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审批程序，被授予了突破性疗法认证和孤儿药认定，获批用于治疗年龄2-18岁、有症状且不能手术的NF1相关PNs患者，也是目前唯一能够治疗不能手术的PNs患者的药物。司美替尼能够有效缩小无法进行手术切除的PNs患者的肿瘤体积，延缓疾病进展，减少并发症发生，那么对于术后残留PNs，司美替尼将有怎样的治疗表现呢？
2022年12月17日，中华医学会第二十七次全国儿科学术大会正式拉开序幕，本届大会上公布了司美替尼治疗中国儿童患者术后残留PNs疗效和安全性研究的研究方案。该研究由国家儿童医学中心、首都医科大学附属儿童医院儿童肿瘤多学科团队牵头。倪鑫教授为该团队的负责人，儿童肿瘤多学科团队为入组患儿提供全方位、一站式诊疗服务，开创了国内儿童肿瘤多学科治疗的先河；并且团队采用科主任“认领”模式，配有专职行政人员，与患者进行实时无障碍沟通，已形成一套标准化的操作流程。
这是一项II期、多中心、随机、双盲、对照试验，首次评价了司美替尼对术后残留PNs的疗效和安全性。该研究计划纳入42例NF1相关PNs术后患者，随机分配至司美替尼组和安慰剂组，研究的主要终点是2年PFS；次要终点为患者报告结局（PRO）、确认部分缓解（CPR）、持久部分缓解（DPR）、初始应答时间、最佳应答时间；探索性终点为未手术PN病灶的CPR和DPR，以及2年内恶性外周神经鞘膜瘤的发病率。研究期间还将对司美替尼的安全性和耐受性进行评价。
大部分NF1相关PNs患者不宜手术，而手术治疗难以完全切除且复发率高，因此治疗药物不断进入临床试验。司美替尼是一种MEK1/2抑制剂，已通过Ⅱ期临床试验验证了对无法进行手术的NF1相关PNs患者的疗效与安全性，基于此我国开展了司美替尼治疗术后残留PNs疗效和安全性研究，该项研究结果将填补司美替尼在NF1相关PNs术后儿童中的有效性和安全性数据空白，研究结果令人期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)获欧盟批准用于治疗1型神经纤维瘤病？
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