BRAF突变型黑色素瘤恶性程度更高、预后更差，即便是经过了根治性手术切除，仍存在肿瘤复发和转移风险，需要联合内科辅助治疗来进一步降低复发率、延长生存时间，然而传统辅助治疗手段疗效有限，亟需探索新的方案以满足临床需求。2019年12月，达拉非尼（泰菲乐）+曲美替尼（迈吉宁）（以下简称“D+T”）正式登陆中国，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，开启了中国黑色素瘤双靶新时代；时隔3个月后，又获批了BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤完全切除后辅助治疗适应症，成为国内黑色素瘤领域首个且目前唯一具有晚期和辅助治疗双适应症的靶向治疗方案。

　　靶向治疗的发展为黑色素瘤带来了革命性突破。BRAF突变是恶性黑色素瘤最重要的突变之一，在中国患者中发生率约为25%，其中90%以上为V600型，大部分为V600E突变。BRAF突变意味着肿瘤生物学行为更差、恶性程度更高、更易复发转移、预后更差。既往国内大样本研究数据已证实，BRAF突变黑色素瘤患者中位总生存期（OS）明显短于野生型患者，且BRAF突变是预后不良的独立影响因素。

　　BRAF突变黑色素瘤患者对传统化疗不敏感，对程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂单药免疫治疗效果也不如野生型人群，直至BRAF抑制剂的问世在一定程度上打破了这一困境，但随着临床应用进程又暴露出单药易耐药的弊端。达拉非尼联合曲美替尼的成功探索很好地克服了这些局限性，以最高级别循证依据、适应证获批、指南最高推荐、国家医保支持全面落地临床。由此，对于BRAF突变黑色素瘤患者治疗，我们已经有了这把切实可及的“开锁”利器，接下来亟待加强的即是尽可能完整地筛选出这些人群，不让他们错失双靶有效治疗，并从中生存获益的机会。这也是“精准医学”的核心所在——“为患者找到最佳方案，为药物找到最适患者”。

　　因此，BRAF基因常规检测对预后预测、治疗方案制订而言意义重大。《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》2019版和2020版均一致Ⅰ级推荐所有黑色素瘤患者治疗前均进行BRAF等成熟靶点的基因检测。相信达拉非尼联合曲美替尼在国内临床的快速深入普及，也将反向驱动临床医生对黑色素瘤BRAF基因检测的认识和重视。在此，我们也再次呼吁相关科室间应进一步紧密合作，共同提升黑色素瘤的送检率和BRAF突变检出率，使更多的BRAF突变患者及时得到精准治疗。

　　外科手术切除仍是黑色素瘤综合治疗的基石。早期黑色素瘤通过外科手术治疗可获得较长生存，但中晚期黑色素瘤单纯手术切除效果并不理想。ⅡB~Ⅲ期患者即便接受了手术切除，仍有高达60%～75%的复发率，5年生存率仅为30%～70%。尤其是在我国初诊黑色素瘤患者中晚期高占比的现实国情下，通过有效的术后辅助治疗来消灭体内残余肿瘤细胞、降低复发转移风险、提高治愈率显得更加迫切。

　　传统的辅助治疗，无论在延长OS还是安全性方面都不尽如人意，其中BRAF突变患者疗效更有待提高，中国黑色素瘤患者对免疫治疗的敏感性又远不如西方人群理想。作为迄今随访时间最长的黑色素瘤辅助治疗大型临床研究，COMBI-AD研究充分证实了达拉非尼联合曲美替尼这一创新辅助治疗方案为已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤患者带来的远期生存获益，极大地弥补了黑色素瘤辅助治疗的短板，丰富了既往有限的方案选择，更以空前的长生存数据填补了临床空白，带来了治愈希望。

　　COMBI-AD研究5年随访数据于2020年9月登顶国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），足见其全球突破性的临床价值。COMBI-AD研究共入组870例患者，达拉非尼联合曲美替尼组（438例）接受1年达拉非尼（150 mg、bid）联合曲美替尼（2 mg、qd）辅助治疗，安慰剂组（432例）接受两个匹配的安慰剂对照。随访5年后，意向性治疗（ITT）人群中，达拉非尼联合曲美替尼组5年无复发生存（RFS）率过半，高达52% [95%可信区间（CI）：48%～58%]，安慰剂组为36%（95%CI：32%～41%），结合3年和4年RFS率，预示获益已进入平台期；达拉非尼联合曲美替尼组中位RFS仍未达到（95% CI：47.9～NR），而安慰剂组为16.6个月（95% CI：12.7～22.1）；相较于安慰剂组，达拉非尼联合曲美替尼组将复发或死亡风险降低了49% [风险比（HR）=0.51，95% CI：0.42～0.61]。达拉非尼联合曲美替尼组无远处转移生存（DMFS）率为65%（95%CI：61%～71%），安慰剂组为54%（95%CI：49%～60%），达拉非尼联合曲美替尼组将远处转移或死亡率降低了45%（HR=0.55，95% CI：0.44～0.70）。且所有亚组中达拉非尼联合曲美替尼组均显示RFS获益，进一步充分确证了达拉非尼联合曲美替尼带来的RFS长期获益的普适性和稳定性。达拉非尼联合曲美替尼纵向阻断肿瘤细胞MAPK通路，降低耐药发生率，帮助激活免疫应答，由此产生长期稳定的疗效，同时安全性良好，引领了肿瘤治疗理念上的跨越。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/达拉菲尼(TAFINLAR)和曲美替尼组合疗法能够实现长期生存?

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