非小细胞肺癌中约1%~2%的肿瘤有RET融合。与之融合的最常见伙伴基因是KIF5B（60%~80%）和CCDC6（15%~25%），但也有关于其他伙伴基因的报道，包括EML4和NCOA4该患者人群的人口统计学特征与EGFR突变或ALK重排的肺癌患者相似。RET融合阳性NSCLC患者的中位年龄约61岁，女性患者人数超过男性。约75%的患者从未吸烟。

　　RET靶向疗法的最初成功来自病例报告和病例系列研究所报道的多激酶抑制剂，例如凡德他尼（vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）。但近期开发出了新设计的、可选择性靶向RET的小分子抑制剂，用于治疗RET改变的癌症。两个最突出的例子是塞尔帕替尼（LOXO-292）和pralsetinib（BLU-667）。pralsetinib是RET选择性抑制剂，正在ARROW试验中进行评估。有57例RET融合阳性NSCLC患者可进行疗效评估。几乎所有患者（52/57，91%）都达到了疾病控制。客观缓解率（ORR）为56%。重要的是，不论与RET融合的伙伴基因是哪个（包括RET–KIF5B和RET–CCDC6），pralsetinib均具有高度活性。

　　而在2020年8月27日出版的《新英格兰医学杂志》中，LIBRETTO-001试验发表了塞尔帕替尼对RET融合阳性NSCLC的疗效和安全性数据。IBRETTO-001是一项将塞尔帕替尼（LOXO-292）用于治疗具有RET改变癌症的全球性1-2期试验。研究者在NSCLC队列中纳入了未经治患者和接受过铂类化疗患者。

　　在39例未接受过治疗的患者中，缓解率为85%（95% CI，70~94），并且所有靶病变均缩小。在105例接受过化疗的患者中，缓解率为64%（95% CI，54~73）。根据独立审核委员会所做的评估，中位缓解持续时间为17.5个月（95% CI，12~无法评估），中位无进展生存期为16.5个月（95% CI，13.7~无法评估）。此外，该药物的耐受性非常好，药物相关毒性导致的停药率只有2%，其中最常见的是高血压和肝功能检测结果升高。

　　在本研究中，塞尔帕替尼对RET融合阳性NSCLC的临床疗效极佳而毒性轻微，无疑优于化疗和化学免疫疗法。美国食品药品管理局（FDA）根据这些结果于2020年5月批准了塞尔帕替尼用于治疗RET改变的癌症，包括RET融合阳性NSCLC。

　　如今，RET融合阳性NSCLC有了这一效果极佳的治疗方案，因此肿瘤科医师有责任检测患者的RET致癌驱动基因，避免患者错失治疗机会。目前的分子表达谱分析方法包括对肿瘤组织活检样本进行二代测序（NGS）或荧光原位杂交（FISH），以及对循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检样本进行二代测序。重要的是一定要利用对RET融合具备检测能力的综合NGS检测平台。有趣的是，新数据提示ctDNA中的RET融合消除可能与临床缓解相关，这使得液体活检成为未来临床实践中一种令人关注的方法，因其不仅可用于确定靶向疗法，还可用于监测疗效和识别与耐药相关的基因组改变。

　　LIBRETTO-001试验也为发生中枢神经系统（CNS）转移的RET融合阳性NSCLC患者提供了治疗方向。本试验纳入了38例基线时有脑转移的患者，并确定其中11例患者有可测量的病变。这些患者的颅内客观缓解率为91%（11例患者中的10例；95% CI，59~100），其中包括3例完全缓解（27%）、7例部分缓解（64%），1例疾病稳定。中枢神经系统缓解的中位持续时间为10.1个月（95% CI，6.7~无法评估）。这些数据支持在临床实践中将塞尔帕替尼用于发生脑转移的患者。

　　塞尔帕替尼在本试验中显示出的临床活性类似于靶向疗法在携带其他已证实的致癌驱动基因（即EGFR突变以及ALK、ROS1或NTRK融合）NSCLC患者中显示出的临床活性。与其他靶向治疗药物相似，塞尔帕替尼的耐药性通常不可避免，而且这也是需要研究的下一个重大挑战。目前已发现数种耐药机制，而且与我们之前从EGFR或ALK突变肺癌中了解的耐药机制相符。多激酶抑制剂治疗后，RET V804和S904可能发生获得性耐药突变。目前也有旁路途径激活导致耐药的报道，包括获得MET D1228V和MET扩增。在未来，我们将进一步发现这些耐药机制的发生率和发生时机。

　　RET融合已被确立为非小细胞肺癌中一种可作为治疗靶点的驱动癌基因。来自RET选择性抑制剂的令人兴奋的数据，如LIBRETTO试验中的塞尔帕替尼数据，为这一患者人群提供了新的可选治疗方案。在未来对RET融合阳性非小细胞肺癌开展的研究中，重点将是通过纵向分子表达谱分析和生物标志物驱动的临床研究，解决获得性耐药和对RET靶向疗法的逃逸。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞尔帕替尼/赛普替尼(RETEVMO)的适应症、用药剂量和给药方法

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