2019年，国家癌症中心发布了2015年中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告，膀胱癌的发病率(2.88%)居男性肿瘤第7位，女性排在第十位以后。晚期尿路上皮癌患者的预后较差，5年生存率较低。目前晚期尿路上皮癌的一线治疗方案仍是顺铂为基础的化疗，但30%-50%的患者无法行顺铂为基础的化疗，原因包括肾功能不全（肌酐清除率＜60ml/min）、2级以上的听力丧失、体力状况差（ECOG评分≥2分）、2级以上的神经病变和心功能不全等。

　　毒副反应也是晚期尿路上皮癌治疗中不容忽视的问题。近30年来，晚期尿路上皮癌的二线治疗进展甚微。尽管近年来的免疫治疗已取得一定突破，但免疫治疗的疗效并不显著，并非所有的患者能从免疫治疗中获益。因此，亟需新的治疗药物。

　　厄达替尼是一种口服生物可利用的、选择性、泛-成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1、2、3、4均有抑制作用。FGFR信号传导异常被认为在癌症的发病机制中起重要作用，已被发现于多种肿瘤类型中，包括尿路上皮癌。体外研究显示，厄达替尼在多种癌细胞系中具有抗肿瘤活性，包括膀胱癌。

　　FDA分别为在2018年3月和2018年9月授予厄达替尼突破性药物资格和优先药物资格。基于BLC2001研究结果，2019年4月12日，FDA通过加速审批程序批准厄达替尼用于治疗携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，具体为：携带易感FGFR3或FGFR2基因改变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内）病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。厄达替尼成为FDA批准的第一种FGFR激酶抑制剂。

　　FGF/FGFR信号传导参与了正常的基本生理过程，包括胚胎发生，成人组织稳态，组织修复，伤口愈合和炎症。FGFR信号传导异常被认为在癌症的发病机制中起重要作用，其机制包括激活突变，染色体易位和基因扩增、旁分泌/自分泌信号传导和血管生成。异常的FGF信号传导可以通过直接驱动癌细胞增殖、存活、迁移、侵袭和支持血管生成来促进肿瘤发展。

　　厄达替尼在体外对FGFR具有抑制作用，对FGFR1,2,3和4的半数抑制浓度（IC50）值均在低纳摩尔范围内（1.2-5.7nmol/L）。厄达替尼还可与其他激酶结合，包括RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2。体外研究显示，厄达替尼可被高浓度地摄取至细胞溶酶体中，可能有助于对FGFR信号传递的持续抑制。

　　BLC2001研究是一项多中心、开放性、II期研究。受试者为局部进展且不可切除、或转移性尿路上皮癌且伴有预先指定的FGFR基因改变(FGFR3突变或FGFR2/3融合)的患者。这些患者在既往≥1线系统性化疗期间或之后出现疾病进展、或在接受新辅助化疗或辅助化疗后12个月内出现进展，或者由于不适合顺铂而未接受化疗。患者连续口服厄达替尼每日一次，起始剂量为8mg。主要研究终点是客观缓解率（ORR）。重要的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间和总生存期（OS）。

　　共计99例患者接受了中位5个周期的治疗，中位的治疗持续时间是5.3个月。在这些患者中，43%至少曾接受过两次治疗，79%有内脏转移，53%的肌酐清除率低于60mL/min。研究者评估的ORR是40%（完全缓解3%，部分缓解37%），独立影像学评估的ORR是34%（完全缓解3%，部分缓解31%)。中位PFS是5.5个月（95%CI4.2-6.0），中位OS是13.8个月（95%CI9.8-未达到）。

　　所有99例患者都在治疗过程中出现了任何原因的不良事件（AE），常见的3级或3级以上不良事件为低钠血症(11%)、口腔炎(10%)和虚弱(7%)。大部分3级或更严重的治疗相关AE通过剂量调整得以控制。没有治疗相关的死亡。

　　精准医学是大势所趋，厄达替尼代表了第一个针对FGFR遗传变异的转移性尿路上皮癌患者的治疗方案。厄达替尼口服用药方便，有效性高，可以用于肾功能不全的患者，安全性和耐受性良好。期待厄达替尼能够改变晚期尿路上皮癌治疗选择有限的现状，成为晚期尿路上皮癌的突破性进展，带领尿路上皮癌患者走进精准治疗时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：厄达替尼(ERDAFITINIB)能接受含铂化疗疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成年患者?

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