2021年7月21日，浙江大学医学院附属第一医院研究人员在线发表了题为Dasatinib enhances anti-leukemia efficacy of chimeric antigen receptor T cells by inhibiting cell differentiation and exhaustion的研究论文。该研究从体外细胞培养、CD3/CD28信号刺激和应对肿瘤抗原刺激三个层面，动物、细胞和分子多水平证实了络氨酸激酶抑制剂达沙替尼防止和逆转CAR-T细胞耗竭和终末分化，提高CAR-T细胞的疗效和体内作用持久性的作用。

　　研究者发现，由于细胞表面CAR分子的相互聚集，形成自发的活化信号向下游传导，导致CAR-T细胞在体外制备培养阶段即可发生耗竭和终末分化，很大程度上影响了治疗疗效和体内抗肿瘤作用持久性；该研究成功筛选出酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼，可显著抑制并可逆转CAR-T细胞的耗竭和终末分化，而不影响CAR-T细胞的扩增；含达沙替尼的培养方案制备的CAR-T细胞在急淋白血病小鼠模型中展现出更加优越的杀伤性能和体内维持持久性。

　　在CAR-T细胞的生产制备中，使用CD3/CD28双信号激活是标准环节，但过度的活化不仅可刺激CAR-T细胞耗竭和终末分化，也可导致活化引起的细胞凋亡（activation induced cell apoptosis,AICD）；在培养体系中添加达沙替尼几乎可完全阻止CD3/CD28信号引起的CAR-T细胞耗竭、终末分化和AICD。CAR-T细胞输入体内后，与肿瘤抗原识别，并释放穿孔素、颗粒酶杀伤和清除肿瘤细胞；但反复的肿瘤抗原暴露也是CAR-T细胞耗竭和终末分化的成因。该研究模拟CAR-T细胞肿瘤抗原暴露场景，在完成肿瘤细胞杀伤后的CAR-T细胞中添加达沙替尼，发现分化后的CAR-T细胞几乎可完全逆转成为中心记忆性CAR-T细胞，耗竭相关抑制性受体PD1、TIM3和LAG3的表达明显下调，且增殖能力得到了显著的提高。

　　研究者进一步通过RNA测序分析，发现达沙替尼处理的CAR-T细胞活化信号通路如T cell receptor、Jak-STAT、MAPK和PI3K-Akt等显著下调，耗竭相关调节蛋白NR4A1、BATF3、ATF4和FOS基因表达下降，而记忆相关蛋白TCF7、CCR7基因表达上调；在分子水平上验证了通过调节T细胞活化信号解决CAR-T细胞耗竭和终末分化的正确性。

　　综上所述，该研究在解决CAR-T细胞耗竭和终末分化的难题上获得突破，不仅优化了CAR-T细胞的制备方案，也为临床应用中CAR-T细胞再激活而持久发挥抗肿瘤作用奠定了研究基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达沙替尼/施达赛(DASATINIB)治疗慢性粒细胞白血病患者时导致胸腔积液？

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