近日，琥珀酸莫博替尼胶囊（以下简称“莫博替尼”）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式进入中国，该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该获批打破了EGFR ex20ins过去20年的治疗困境，填补了临床的治疗空白，为EGFR ex20ins NSCLC患者带来生存希望。
EGFR通路可以说引领了全球NSCLC的精准治疗方向。2004年，研究人员首次发现EGFR突变与NSCLC之间的关系，随后发现精准作用于EGFR的药物可以为患者带来生存获益，历经十余年发展后，随着对EGFR通路认识的加深，我们也意识到它的复杂性。EGFR-TKI为大部分EGFR突变型NSCLC患者带来了很好的疗效，但也有一部分患者对第一代、第二代、第三代EGFR-TKI的反应都不敏感，于是研究者提出了敏感突变与非敏感突变的概念。其中，敏感突变包括我们熟悉的19del与21 L858R，而非敏感突变的代表就是20ins，它具有以下三个特点：第一点是发生率高，虽然不及19del和21L858R这两类敏感突变，但在非敏感突变中，20ins的发生率是最高的，大约占到所有驱动基因阳性患者中的2%。第二点是结构较为复杂，20ins的结构包括由E762-M766氨基酸构成的c-螺旋以及由A767-v774氨基酸构成的环，插入位点发生在不同位置，对于患者接受治疗的疗效也有影响。第三点则是它常见于女性、腺癌、不吸烟的患者，这一点也类似于EGFR敏感突变。目前已有的治疗手段，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗，对于20ins型NSCLC患者的疗效都难以令人满意，基于此，临床亟需更具针对性、更高效的治疗手段。
目前已有的第一代、第二代、第三代EGFR-TKI对于20ins都未能达到令人满意的疗效，以至于一些人将针对20ins的药物称为第四代EGFR-TKI。当然，基于精准治疗理念，实际上我们更需要高度针对20ins突变型的靶向方案。
目前，在各类针对20ins的靶向治疗方案中，莫博替尼（TAK-788）可以说是走在前列的一款，在前期的I期、II期临床研究中已经展示出对于20ins型NSCLC患者的疗效。今年ESMO上莫博替尼报告了一项通过EAP（Expanded Access Program）计划接受莫博替尼治疗的20ins型NSCLC患者治疗持续时间的真实世界研究数据。EAP计划针对的是已经进入III期临床阶段且前期研究中疗效和安全性已经得到承认，确认优于现有治疗方案，由于药物尚未获批上市，患者可以通过自助申请提前用药，治疗同样是免费的，但是入组标准并不像临床研究般严格，我们称之为真实世界研究。该研究纳入了982例患者，其中约81%既往接受过含铂化疗，本次报告数据中，莫博替尼用药≥2个疗程的患者，治疗终止时间 (TTD) 为10.18个月左右（95% CI, 9.00-11.99），获得了明显的获益。
今年ASCO上也报告了一项对比莫博替尼和已获批上市的双抗药物Amivantamab在临床研究中疗效的数据，结果显示两种药物为患者带来的生存获益接近，虽然未存在统计学意义，但莫博替尼在数值上显示一定优势，且考虑到莫博替尼作为口服药物更容易用药，可以说较静脉用药的Amivantamab具有一定优势。
去年ESMO上报告的另一项真实世界研究中，针对EGFR ex20ins患者，分别接受莫博替尼与其他治疗方法（包括传统EGFR-TKI、免疫治疗、化疗或联合治疗，称为RWD组）对比疗效。结果显示莫博替尼组和RWD组的ORR为35%和12%，中位PFS为7.3个月和3.3个月，中位OS为24.0个月和12.4个月（HR=0.53）。同样提示了莫博替尼为患者带来的获益，我认为莫博替尼在国内上市后，也将为国内患者带来全新的治疗选择。
一款药物在国内的上市需要经历非常严格的临床研究考验，明确为患者可带来获益后才有望得到批准。目前，莫博替尼已经在国内开展了连续的多项研究，包括与全球同步的I/II期研究以及我们在开展的III期研究。我们在III期研究中观察到莫博替尼确实打破了今天所有的标准治疗，比如过去靶向一、二、三代药物，也打破了过去化疗的结局，可谓填补了20ins靶向治疗领域二十年来的空白。
莫博替尼在国内的获批基于一项I/II期临床研究，该研究纳入了114例既往接受过含铂化疗经治的20ins NSCLC患者，结果显示经研究者评估的ORR达到了35%，疾病控制率（DCR）达到78%，意味着约78%的患者接受治疗后疾病未发生进展，我们很喜欢使用DCR来评价一款药物的疗效。中位PFS则达到7.3个月，非常可喜的是，中位OS达到了20.2个月。我为什么给大家强调这两个疗效指标？因为近二十年来我们在临床上已经达成了一项共识，即靶向药物在二线治疗中如果能取得50%以上的ORR，7-10个月的PFS，更重要的是中位生存时间有20个月，那么它在靶向治疗中的地位将获得肯定。莫博替尼的DCR取得了很好的成绩，重要的是OS也达到了20个月，这一点符合我们对于一款优秀靶向药物的判断标准。
因此，作为全球唯一（*截至2023年1月11日）获批上市的针对20ins的口服靶向药物，莫博替尼在国内的上市，将真正开启国内20ins NSCLC的靶向治疗时代。当然，接下来我们还需要观察莫博替尼能否在目前正在开展的III期研究中继续此前的优异表现，如果可以得到类似的结果，那么可以说莫博替尼的地位将得到奠定。
在莫博替尼上市之后，我们也可以做更多的工作来提高治疗效果：如果和传统治疗方法联合使用，是否能更好地提高治疗效果。比如和化疗药物联合或者是与抗血管生成药物联合，这些都是值得探索的。总之，莫博替尼的国内获批，让我们打开了EGFR ex20ins NSCLC治疗的窗口，沿着这个窗口我们得以探索更多的治疗模式和治疗方法。
莫博替尼的上市将开启中国肺癌靶向治疗的新纪元，点亮中国肺癌靶向治疗的下一盏灯火。作为相关领域首个获批的口服靶向药物，我们期待莫博替尼的上市，可以改写中国EGFR ex20ins患者的治疗方式，为他们谱写更加精彩的未来！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(MOBOCERTINIB/TAK-788)可以用于治疗罕见非小细胞肺癌？
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