在大多数MG患者中，疾病已通过免疫抑制治疗得到充分控制，而临床上不同的亚组患者，通常称为难治性患者，尽管接受了治疗，仍会继续出现严重疾病。利妥昔单抗是一种消耗B细胞的单克隆抗体 (ab)，已被讨论为标准免疫疗法难以治疗的MG患者的潜在治疗方法。在3期、随机、安慰剂对照的REGAIN试验中，通过eculizumab消融末端补体激活已被证明对治疗抗 AChR-ab 阳性治疗难治性 (TR) MG 患者有效。

　　两种生物制剂，即利妥昔单抗和依库珠单抗，均可被视为免疫抑制标准疗法(IST)失败后难治性MG的治疗选择。我们在一项回顾性观察性研究中比较了利妥昔单抗和依库珠单抗治疗全身性、难治性抗AChR-ab阳性MG的疗效。基线定量重症肌无力(QMG)评分的变化被用作主要结果参数，随访期为 24 个月。

　　我们的队列共招募了815名MG患者，重点关注TR病例。根据国家指南，通过特征性临床表现和特征性抗体(ab)结果支持MG的诊断。对于利妥昔单抗，间隔 14天给予1000 mg剂量。1000 mg维持治疗的治疗间隔为 6-9 个月。对于依库珠单抗，治疗从每周900毫克开始，持续4周，然后在第5周以每两周一次的方案使用1200毫克维持治疗。

　　肌无力危象(MC)被定义为需要无创或有创通气的快速临床恶化。发病年龄为50岁。IVIG、PLEX和IA如果与IST或生物制剂同时用于MG恶化，则被视为抢救疗法。如果在没有其他IST或生物制剂的情况下给予复发性IVIG输注，则定义为IST。最小表现(MM)是根据美国重症肌无力基金会的干预后状态定义的。残余肌无力要求 QMG 评分≤3 分。对于MM，允许使用胆碱酯酶抑制剂进行对症治疗。MM要求在评估时的最后6个月内不需要抢救治疗。

　　这项研究是根据赫尔辛基宣言进行的。数据是匿名的，并根据德国肌无力登记的标准进行回顾性收集。治疗12个月后基线QMG评分的变化是主要研究结果。QMG是一个13项量表，每项评分从0（无损伤）到3（严重损伤），总分为 0 到 39 分。治疗24个月后基线QMG评分的变化、发生MC的时间以及在治疗12个月和24个月时达到最小表现的患者数量是次要研究结果。

　　为了说明治疗前疾病的严重程度并减少选择偏倚，我们采用了倾向评分匹配模型。使用具有先验选择的协变量的逻辑回归模型计算每位患者的倾向评分。随后将获得的倾向评分输入到已治疗加权模型上的平均治疗效果中，以提供患者的平衡样本。通过比较倾向得分调整前后协变量的标准化平均差来评估两组之间的平衡。使用定量变量的双尾非配对T检验和分类变量的双尾 Fisher 精确检验分析组间的差异。通过Kaplan-Meier曲线和对数秩检验评估 MC 时间的组差异，以比较MC 分布。

　　两组的基线特征分布具有可比性。两组中的大多数患者都是女性，发病早。利妥昔单抗和依库珠单抗治疗开始时的平均年龄分别为 46.5 和 45.4岁。两组的疾病严重程度都很高，利妥昔单抗的基线QMG 评分为 10.7，而依库珠单抗为 13.25 。硫唑嘌呤是利妥昔单抗和依库珠单抗组中最常见的既往IST，分别有49 例（63.4%）和18例（90.0%）患者。所有纳入患者均在基线前进行胸腺切除术。8名接受利妥昔单抗治疗的患者和4名接受依库珠单抗治疗的患者确诊胸腺瘤。不良事件与两种药物的已知范围一致。

　　我们使用完全最佳倾向评分匹配模型比较了利妥昔单抗和依库珠单抗治疗12个月后QMG基线的变化。匹配后，所有包含协变量的标准化平均差均低于0.1，表明平衡充分。与利妥昔单抗患者相比，依库珠单抗治疗的患者显示出显着更大的治疗益处。此外，我们比较了利妥昔单抗和依库珠单抗队列在24个月时QMG 评分与基线的变化。我们观察到与利妥昔单抗相比，依库珠单抗治疗的益处显着更大。对于两名接受利妥昔单抗治疗和一名接受依库珠单抗治疗的患者，预先指定的12个月时间点与IVIG的应用一致。从分析中排除这些患者不影响研究结果。为了解释选择偏倚，我们分析了 2017 年之前和2017年之后包括的利妥昔单抗队列。两组接受利妥昔单抗治疗的患者在人口统计学和临床数据方面相似。两组接受利妥昔单抗治疗的患者在12个月时基线QMG的变化具有可比性。

　　接下来，我们分析了两组的MC时间。利妥昔单抗和依库珠单抗患者的MC时间没有差异。对于两组，根据主治医师的记录，感染是最常见的MC触发因素，利妥昔单抗9名MC中有7名，依库珠单抗2名MC中有2名。对于剩余的MC，触发器仍然未知。12 个月时，两组的MM发生率存在差异，利妥昔单抗组有6名患者和依库珠单抗治疗组有7名患者。在24个月时，7名患者在利妥昔单抗治疗后达到MM和7名患者在依库珠单抗治疗后达到MM。根据24个月观察期内每位患者所需的挽救治疗次数。最后，两组都能够在治疗开始后减少泼尼松的剂量。

　　MG治疗领域的临床证据很少，但对于制定明智的治疗决策是必要的。根据治疗12个月和24个月后的QMG评分，依库珠单抗在改善疾病严重程度方面比利妥昔单抗更有效。在治疗12个月和24个月时，依库珠单抗治疗的患者也比利妥昔单抗治疗的患者更频繁地发生 MM，而两组的MC风险相当。

　　REGAIN试验支持使用依库珠单抗治疗难治性、抗AChR-ab介导的MG。事后敏感性分析和次要结果测量证明了依库珠单抗在该患者群体中的疗效。因为已经在人类和动物模型中证明了异常的补体激活，因此，补体级联的选择性靶向可能会改善临床结果，同时提供有益的不良反应概况。研究的数据强调了依库珠单抗作为难治性MG潜在治疗选择的疗效。研究证明，利妥昔单抗联合抗MuSK-ab对MG有效。与利妥昔单抗相比，依库珠单抗的反应时间可能更短。两种治疗方案都有严重感染的风险，依库珠单抗伴随着脑膜炎球菌感染的风险增加。两组之间的比较显示，在MC时间上没有显着差异。在24个月的观察期内，有10% 和16% 的患者出现MC，这强调了在难治性病程中对MG患者进行强化护理和监测的必要性。

　　这项研究的一个限制是回顾性、观察性设计，可能会为治疗决策引入选择偏倚。在本研究中，我们采用了先前发表的治疗难治状态定义作为操作定义。我们的研究范围仅限于利妥昔单抗和依库珠单抗的比较。进一步研究调查这两种药物在现实世界中对未经治疗的患者的疗效可能具有科学意义。本研究的优势是使用具有高诊断确定性的明确MG队列，为难治性 MG 的治疗决策提供新的数据。总的来说，这项回顾性、观察性研究的结果支持使用依库珠单抗治疗难治性抗AChR-abMG，并表明在该亚组中与利妥昔单抗相比具有某些优势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依库珠单抗(SOLIRIS)用于免疫系统相关疾病全身性重症肌无力？

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