卡马替尼/卡玛替尼(CAPMATINIB)是一种激酶抑制剂，为口服的高选择性小分子MET抑制剂，包括外显子14跳跃产生的突变体。MET外显子14跳过会导致蛋白质缺失调控域，从而降低其负调控，导致下游MET信号传导增加。

　　cMET 受体的表达和激活与人类胰腺癌的肿瘤进展和对化疗的抗性有关。在这方面，研究人员评估了靶向 cMET在体外和体内胰腺癌模型中的作用。人（L3.6pl、BxP3、HPAF-II、MiaPaCa2）和鼠（Panc02）胰腺癌细胞系、内皮细胞（EC）和血管平滑肌细胞（VSMC）用于实验。此外，使用了对吉西他滨具有获得性抗性的人胰腺癌细胞系MiaPaCa2(MiaPaCa2(G250))。为了靶向 cMET 受体，使用了口服的 ATP 竞争性抑制剂卡马替尼（INC280）。通过生长试验、蛋白质印迹、运动试验和 ELISA 确定 cMET 抑制对癌症和基质细胞的影响。此外，原位异种和同基因小鼠（BALB-C nu/nu；C57BL/6）模型用于评估单独靶向 cMET 和与吉西他滨联合靶向 cMET的体内功效。

　　用卡马替尼（INC280）治疗会损害胰腺癌细胞和 ECs 中信号中间体的激活，特别是当细胞受到肝细胞生长因子 (HGF) 刺激时。此外，在用卡马替尼（INC280）治疗后，癌细胞和 EC 响应 HGF 的运动性降低。仅检测到对 VSMC 的轻微影响。有趣的是，MiaPaCa2(G250) 显示 cMET 表达增加，并且 cMET 抑制消除了 HGF 对生长、运动和信号传导的影响，以及体外 DFX 缺氧 HIF-1α 和 MDR-1 表达。在体内，单独使用卡马替尼（INC280）治疗可抑制异种和同基因模型中的原位肿瘤生长。类似于体外结果，用吉西他滨治疗后cMET表达增加，并且cMET抑制剂与吉西他滨的组合提高了原位同源模型中的抗肿瘤能力。免疫组织化学分析显示显着抑制肿瘤细胞增殖 (Ki67) 和肿瘤血管化 (CD31)。最后，即使在疾病晚期开始使用 cMET 抑制剂治疗时，吉西他滨与卡马替尼的组合也显着延长了原位同基因肿瘤模型的生存期。

　　结果表明，cMET 抑制会损害人类和鼠胰腺癌细胞系中 HGF 诱导的致癌信号传导中间体的激活。此外，用 cMET 抑制剂治疗可减少体内肿瘤生长当与吉西他滨联合使用时，最有效地延长小鼠的存活时间。总之，结果表明靶向 cMET 可能是改善胰腺癌患者预后的一种新方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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