近日《柳叶刀·血液》（Lancet Haematol）发表了2期DAVLEC研究结果，显示低剂量达沙替尼治疗老年慢性期CML患者具有良好的疗效和安全性。BCR-ABL1 TKIs 显着改善了 CML患者的生存，部分患者可以停止TKIs治疗而不复发。DASISION研究显示和伊马替尼相比，新诊断慢性期CML患者接受二代TKI达沙替尼（100 mg/d）治疗具有更好和更快的主要分子反应（MMR）。达到持续深度分子反应至少1年的慢性期CML患者中，近半数停止达沙替尼后不会复发。

　　超过20%CML患者年龄＞70岁。大多数老年患者具有合并症和多重用药问题。出于此类人群的安全性考虑，老年患者的最佳治疗尚未确立。和二代TKIs相比，一代TKI伊马替尼和更少的心血管并发症相关，常用于老年患者。但是即便伊马替尼也导致肾功能不全和贫血等安全性事件发生率升高。和伊马替尼相比，接受二代TKIs治疗的患者生存显着改善。很多分子靶向药物未达到剂量限制性毒性，因此，临床研究选用剂量是否最佳还不清楚。一项2期单中心研究显示达沙替尼降低至50 mg/d治疗慢性期CML患者依旧有效，表明更低剂量可能可行。一项单中心回顾性研究显示达沙替尼20%的标准剂量（≤20 mg/d）治疗老年慢性期CML患者具有活性，耐受性良好。但是，单中心研究证据不足，还不足以将之推广至老年CML患者。因此，DAVLEC研究前瞻性研究了低剂量达沙替尼治疗老年新诊断慢性期CML患者的活性和安全性。

　　这是一项多中心、单臂、2期研究，在日本25个医院进行。研究纳入≥70岁新诊断慢性期CML患者，除最多1个月的羟基脲外不允许之前接受其他治疗，要求入组患者ECOG 0~2分，器官功能正常。使用欧洲白血病网络（ELN）2013定义加速期和急变期CML。患者接受达沙替尼20 mg/d治疗。如果3个月，6个月和9个月治疗效果达到最佳反应，不良事件（AE）为2级或更好，则不改变剂量，治疗继续。如果治疗效果不佳，AE为2级或更好，则剂量增加20 mg/d。如果因为≥3级AE减量，患者将使用当前剂量治疗不再增加剂量，即便治疗效果不佳。如果治疗失败，包括疾病进展至加速期或急变期，则治疗终止。如果发生≥3级血液学毒性或非血液学毒性，暂停达沙替尼，毒性恢复后减量应用。如果达沙替尼20 mg/d导致毒性，则使用频率降低为20 mg/d隔天使用，如果依旧导致≥3级毒性则终止治疗。中心实验室使用BCR-ABL1 mRNA国际评分（IS）定量检测外周血BCR-ABL1。完全细胞基因反应MR2.0定义为BCR-ABL1 IS 1%，MMR（或MR3.0）定义为BCR-ABL1 IS≤0.1%，MR4.0为BCR-ABL1 IS≤0.01，MR4.5为BCR-ABL1 IS≤0.0032%。主要研究终点为12月时达到MMR（MR3.0）的患者比例。

　　2016年11月1日~2019年10月30日，56例新诊断慢性期CML患者入组。中位随访366天。4例患者退出研究。52例患者接受达沙替尼20 mg/d治疗作为一线治疗。诊断中位年龄为77.5岁。33例（64%）患者诊断CML时或诊断后具有合并症。44例（85%）患者接受达沙替尼治疗12个月。

　　12个月时，31例（60%）患者达到MMR，和DASISION研究相比达到非劣效，达到MMR的患者比例高于DASISION研究的MMR率。31例12月达到MMR的患者中，23例不需要改变达沙替尼20 mg/d剂量。3个月的中位BCR-ABL1 IS为1.47%。39例（75%）患者具有ELN 2013推荐的最佳反应，38例（73%）患者3个月时BCR-ABL1 IS＜10%（3个月早期分子反应），25例（48%）患者3个月时BCR-ABL1 IS≤1.0%（MR2.0）。12个月时，14例患者达到MR4.0（27%），7例患者达到MR4.5（13.5%）。8例（15%）患者由于治疗失败（n=3），退出研究（n=2），药物相关AE（n=1）或其他原因（n=2）停止治疗。

　　研究发现Sokal，Hasford和EUTOS风险评分和12月MMR率不相关。因此，对比了12个月达到MMR患者诊断时、1个月和3个月BCR-ABL1IS。12个月时达到MMR的患者在诊断时和3个月BCR-ABL1 IS值显着更低。

　　对比达到MMR和未达到MMR患者BCR-ABL1 IS和减半时间，并对比使用达沙替尼20 mg/d达到MMR和未达到MMR患者的BCR-ABL1 IS和减半时间。接受达沙替尼20 mg/d治疗12个月达到MMR的患者BCR-ABL1 IS在整个研究期间都显着更低。

　　使用受试者工作特征（ROC）曲线分析BCR-ABL1 IS以发现预测12个月MMR的最佳界值。所有治疗方法和20 mg达沙替尼的3个月界值为0.662%。之后又分析了BCR-ABL1 IS最初3个月减半时间和12个月MMR的相关性，发现中位减半时间为15.7天。此外，ROC曲线分析表明12个月达到MMR的最佳减半时间是12.5天，达沙替尼20 mg/d治疗患者的最佳减半时间是12.0天。除了早期分子反应外，完全细胞基因反应，BCR-ABL1 IS 0.662%，和减半时间≤12.5天都可以预测12个月的MMR。所有级别治疗相关AE（TRAE）发生率为96%。但是嗜酸性粒细胞增多，嗜碱性粒细胞增多，乳酸脱氢酶升高和C反应蛋白升高可能和CML本身相关，而非达沙替尼的AE。4例患者观察到胸膜渗出，但是没有肺动脉高压。5例患者中位剂量中断7天。3例患者需要减量为20 mg/d隔天应用，1例患者由于药物相关毒性（QT间期延长）中断治疗，没有患者因TRAE死亡。达沙替尼达到最大血浆浓度的时间是2 h，半衰期＜4 h。对比12个月时达到MMR和未达到MMR患者，发现1个月时二者给药后2 h的最大血浆浓度无显着差异，但是12个月时MMR患者的2 h最大血浆浓度（23.5 ng/mL）和未达到MMR患者（8.0 ng/mL）相比具有显着差异。仅1例患者发生淋巴细胞增多症。MMR和非MMR患者的淋巴细胞特征没有显着差异。

　　慢性期CML患者接受达沙替尼20 mg/d起始剂量治疗，60%患者在12个月时可达到MMR，近半数患者不需要增加剂量。研究的MMR率和DASISION研究的达沙替尼组（100 mg/d）类似。通常使用定量RT-PCR检测BCR-ABL1 mRNA，TKI敏感患者的BCR-ABL1 mRNA表达曲线呈双向降低，包括初始大幅降低和后续中度降低。初始大幅降低是由于减少增殖分化白血病细胞，中度平缓降低是由于缓慢减少休眠白血病干细胞。BCR-ABL1的3个月减半时间和循环BCR-ABL1阳性白血病细胞的初始降低类似。短期减半时间表明循环CML细胞降低。研究发现12个月达到MMR和未达到MMR患者的3个月中位减半时间具有显着差异，和之前报道一致。早期分子反应常作为更好总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的必要预测因素。研究中，73%的患者具有早期分子反应，其中63%达到12个月MMR。为增加预测12个月MMR的敏感性，最佳3个月BCR-ABL1 IS是0.662%，显示不论TKI剂量，BCR-ABL1的快速下调对于达到良好结局十分必要。老年患者更多合并症，接受足量TKI可能有害，研究入组患者反映了这一人群。研究中，达沙替尼2 h 后中位浓度为50 ng/mL或更低，达到活性浓度。

　　研究存在一些局限，包括没有对照组，非常低剂量达沙替尼是否可达到无治疗缓解还不清楚，且所有患者均为日本患者，研究未行突变分析，未分析患者生活质量等。但是DAVLEC研究表明达沙替尼初始剂量20 mg/d治疗老年慢性期CML患者具有活性，耐受性良好。不论使用何种TKI剂量，快速的BCR-ABL1下调是预测良好分子反应的必要预测因素。需要进一步长期随访确认研究结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达沙替尼/施达赛(DASATINIB)可以安全有效地治疗慢性粒细胞白血病？

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