维罗非尼(vemurafenib)是一种低分子量口服可吸收的BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，其中包括BRAFV600E的某些突变形式。在体外相似浓度下维罗非尼还抑制其它激酶例如CRAF、ARAF、野生型RAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。在BRAF基因突变会引起BRAF蛋白持续激活，导致细胞在没有相关生长因子的刺激下出现细胞持续的增殖。

　　TRICOTEL是一项多中心、开放性、单臂、II期研究，分为两个队列：BRAF V600野生型队列和BRAF V600突变阳性队列。在巴西、法国、德国、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家医院和肿瘤中心进行了招募。入组条件为：年龄≥18岁，既往未经治疗的转移性黑色素瘤，至少一个维度CNS转移≥5mm且美国东部肿瘤协作组体能状态≤2。

　　BRAF V600野生型队列中的患者接受阿替利珠单抗静脉给药（840mg，每个28天周期的第1天和第15天）加cobimetinib口服给药（60mg，每日一次，第1-21天）。BRAF V600突变阳性队列中的患者接受静脉内阿替利珠单抗（840mg，每28天周期的第1天和第15天）联合口服维莫非尼（720 mg，每日两次）联合口服cobimetinib（60mg，每日一次，第1-21天），第1周期时不使用阿替利珠单抗。

　　治疗持续至疾病进展、毒性不耐受或死亡。主要结局是由独立审查委员会（IRC）使用改良的实体瘤疗效评价标准第1.1版评估的颅内客观缓解率（ORR）。由于BRAF V600野生型队列提前关闭，该队列未进行主要终点IRC评估的颅内ORR的分析，而是报告了研究者评估的颅内ORR。

　　在BRAF V600突变阳性队列中，接受阿替利珠单抗联合维莫非尼与cobimetinib治疗的60例患者中有41例（68%）发生治疗相关≥3级不良反应（AE），其中最常见的是脂肪酶升高（60例患者中的15例[25%]）和血肌酸磷酸激酶升高（10例[17%]）。60例患者中的14例（23%）发生了治疗相关严重AE。1例死亡（边缘叶脑炎）被认为与阿替利珠单抗治疗相关。

　　BRAF V600野生型队列中接受阿替利珠单抗联合cobimetinib治疗的15例患者中的8例（53%）发生了治疗相关≥3级AE，最常见的是贫血（2例[13%]）和痤疮样皮炎（2例[13%]）。15例患者中的2例（13%）发生治疗相关严重AE。

　　III期IMspire150研究显示对比维莫非尼联合cobimetinib，阿替利珠单抗联合维莫非尼与cobimetinib显著延长了无CNS转移的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。

　　结果表明，维莫非尼联合cobimetinib初始治疗可减少皮质类固醇的使用，从而使这些患者能够从随后加用阿替利珠单抗中获益。在症状性CNS转移患者中观察到的持续临床获益表明，三联疗法对该需求高度未满足的患者人群有益。仍需要进一步的随访来评估三联疗法对总生存期的影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维罗非尼/维莫非尼(VEMURAFENIB)是复发难治毛细胞白血病患者的新希望？

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