AML以遗传和临床高度异质性及高死亡率为特征，据2021年美国国立癌症研究所监测、流行病学及结果数据库（SEER）精确估计，AML新发病例20，240例，死亡病例为11，400例，且发病率与死亡率呈逐年上升趋势。而我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人，发病率与死亡率居高不下。

　　AML患者存在多种基因突变，如FLT3、NPM1、IDH1/2等，其中FLT3基因尤为重要。FLT3是编码FLT3受体酪氨酸激酶的基因，通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病。

　　FLT3基因突变是AML患者中最常见的遗传改变之一，最常见的FLT3突变是受体近膜域的内部串联重复（ITD），突变频率为30%；其次是酪氨酸激酶域（TKD）的点突变，突变频率为7%。与无突变患者相比，FLT3突变R/R AML患者的预后普遍较差：一项纳入109例FLT3突变患者和221例无突变患者的研究，比较了1995-2004年MD安德森肿瘤中心治疗的FLT3突变R/R AML患者的数据，结果显示，两组中位OS分别为32周 vs 72周（p <0.001）。

　　早在2018年美国就已批准第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼用于治疗FLT3突变的R/R AML患者，使FLT3突变R/R AML的治疗取得了突破性进展。吉瑞替尼是一种新型、高选择性、口服FLT3抑制剂，通过与FLT3激酶域活性构象和非活性构想同时结合，高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，抑制FLT3受体信号传导，致使AML细胞生长受到抑制，细胞增殖减少并诱导其凋亡。除了高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变外，吉瑞替尼还显示出对受体酪氨酸激酶AXL的抑制活性7。AXL在包括AML在内的恶性细胞中被上调和激活，据报道其高表达与预后不良有关。

　　由于其独特的作用机制，吉瑞替尼单药治疗FLT3突变R/R AML患者显示出积极疗效和令人满意的安全性14。ADMIRAL研究是一项国际、多中心、开放性Ⅲ期随机临床研究，纳入371例≥18岁的FLT3突变R/R AML患者，比较了吉瑞替尼 vs 挽救性化疗治疗FLT3突变R/R AML患者的疗效。结果显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组的中位OS显着延长（9.3个月 vs 5.6个月，p <0.001），且无论既往是否使用FLT3抑制剂，FLT3突变患者应用吉瑞替尼均能获益；吉瑞替尼组的无事件生存期（EFS）显着延长（2.3个月 vs 0.7个月，p <0.001）；吉瑞替尼组 vs 化疗组的完全缓解（CR）率为21.1% vs 10.5%，完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为34% vs 15.3%，总缓解（ORR）率为67.6% vs 25.8%；与化疗组相比，吉瑞替尼治疗组在治疗后首30天内并未表现出更强毒性。此外，对于诱导缓解后未继续接受造血干细胞移植的患者，接受吉瑞替尼治疗和挽救化疗的中位OS分别为8.3个月 vs 5.3个月，这与所有患者的中位OS基本相似；HSCT后继续口服吉瑞替尼维持治疗患者的中位OS为16.2个月，而移植后不接受吉瑞替尼维持治疗的患者中位OS为8.4个月，提示接受HSCT的患者口服吉瑞替尼维持治疗能够显着延长生存周期。

　　基于吉瑞替尼OS和缓解率的显着改善，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年批准其用于治疗伴FLT3突变R/R AML患者，标志着中国FLT3突变R/R AML患者迎来首个靶向治疗药物，开创了FLT3突变R/R AML中国精准靶向治疗新时代，且其被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、NCCN指南（2022.v1）、CSCO指南2021和中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）等国内外权威指南一致推荐为治疗FLT3突变R/R AML患者的首选

　　吉瑞替尼不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，其联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的FLT3突变R/R AML复合CR率也高达67%，联合维奈克拉治疗既往接受过大量治疗的FLT3突变AML改良复合CR率高达83.8%。此外，吉瑞替尼与标准化疗、阿扎胞苷、维奈克拉等联合治疗初诊AML患者也取得了良好的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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