PIK3CA相关的过度生长谱(PROS)是一组罕见的疾病，其特征是由于PIK3CA基因突变激活磷脂酰肌醇/AKT/mTOR通路，导致过度生长和血管异常。其患病率难以估计，大约每100万人中有14例患者。临床可选择的治疗方式较少，在此之前FDA未批准用于PROS的药物。

　　Alpelisib是一种激酶抑制剂，通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，主要是PI3K-α异构体发挥作用。2019年5月24日FDA批准阿培利司（商品名Piqray）与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌。2022年4月5日，FDA加速批准了阿培利司（商品名Vijoice）用于有严重PIK3CA相关过度生长谱(PROS)表现且需要全身治疗的成人和2岁及以上儿童患者。该审批意见是基于EPIK-P1试验(NCT04285723)的真实世界数据。

　　这是一项回顾性数据记录研究，从同情用药项目中筛选了一部分使用阿培利司严重或有生命危险的PROS患者。本研究从7个EPIK-P1研究中心提取了符合纳入标准患者的数据，并汇总之前记录在患者病历中的纵向信息，以评估阿培利司治疗PROS的疗效和安全性。2019年9月23日及之前使用阿培利司的患者将被纳入本研究，数据截止日期是2020年3月9日。主要终点是独立中心放射学评估（ICRR）的24周缓解率。次要终点的目的是评估阿培利司的临床获益，并补充从主要终点分析中获得的信息

　　FDA审评意见：确认的缓解率是监管相关终点，也是可能预测临床获益的合理终点。FDA对观察结果的进一步审评将基于确认的缓解率。

　　疗效分析：疗效人群包括有至少1个靶病灶，并且在索引日期(或索引日期前24周)对至少1个靶病灶进行了影像学扫描的患者。疗效人群（第24周时缺失缓解评估的除外）中进行主分析。本研究的主分析是描述性的(基于估计)，因此没有进行假设检验。对主要终点进行亚组分析。进行敏感性分析以评估主要疗效结果的稳健性。所有次要疗效终点均使用全部研究人群(所有符合研究纳入标准的患者)报告。为了分析随时间推移的数据，我们使用了所有可用数据。未采用填补方法。次要分析是描述性的，因此没有进行假设检验。

　　安全性分析：安全性分析基于全部研究人群，安全性和耐受性的评估主要依据治疗相关不良事件的类型、频率、严重程度和严重程度标准，以及实验室指标变化(特别注意3~4级异常)的因果关系评估。

　　58例患者纳入本研究，因1例撤出知情，全研究人群为57例，患者数据来自全球5个国家的7个研究中心。PROS的临床表现具有异质性。报告的多数PROS亚型为CLOVES。其他占比≥5%的PROS亚型为MCAP、KTS和FIL。4例患儿同时报告了CLOVES和MCAP亚型。大多数患者在出生时就被诊断出疾病。

　　FDA审评意见：一般而言，FDA同意对全部研究人群的基线人口统计学和临床特征的总结和描述。然而，FDA认为疗效人群的人口统计学和临床特征总结对于疗效评估更有意义。

　　下述主要疗效介绍是基于完整病例分析（N=32），12例（37.5%）患者获得缓解，亚组分析显示24周缓解率总体一致。敏感性分析证实了与主分析相似的缓解率，但敏感性分析4除外，可能是因为样本量小。根据FDA的建议，敏感性分析3是基于疗效分析人群，24周缓解评估数据缺失的患者评估为“无缓解”。

　　如前所述，FDA认为疗效人群应包括疗效人群中的所有患者，不考虑是否采集到24周的缓解评估数据，由此推断，疗效人群应为37例患者。另外，FDA认为主要终点应为确认缓解率（FDA进行了相应分析）。

　　尽管如预期那样，缓解率可以合理地预测临床获益，研究结果观察到临床获益的信号，但FDA认为未证实有意义的临床获益。相反，FDA认为缓解率是合理预测临床获益的替代终点。获益需进一步在上市后试验中确认。如前所述，基于37例患者组成的疗效人群中10例获得确认缓解，FDA认为缓解率为27%（95%CI：14，44）。来自其他人群并使用其他缓解终点（例如，未确认的缓解）的所有结果均视为敏感性和支持性分析。

　　考虑到EPIK-P1单臂临床研究中回顾性收集数据的性质，主要临床医生报告的结果和缺失数据的局限性，关于阿培利司影响PROS体征/症状变化的充分支持，NDA中提供的数据，无法确定并发症、使用支持性药物和非药物干预（例如，手术）治疗PROS并发症和功能状态。虽然支持主要终点，但认为次要终点的分析是描述性和探索性的。

　　在医疗需求高度未满足和预期在无干预的情况下病变不会缩小的背景下，EPIKP1中观察到的盲态独立中心委员会确定的缓解率和缓解的持久性（包括60%患者的缓解持续至少1年）被认为是有说服力的。由于PROS是一种可能需要长期治疗的终生疾病，因此需要额外的信息，包括评估缓解持续时间的扩展随访和系统收集关于长期患者结局的数据，以验证阿培利司治疗的临床获益。还需获得缓解率数据的其他信息和准确度。来自正在进行的EPIK-P2试验的信息，可满足PMR的要求，提供验证阿培利司在有重度PROS表现患者中临床获益所需的信息，并通过随机化设计进一步阐明阿培利司在这种基因型和表型异质性疾病中治疗作用的一致性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿博利布/阿培利司(PIQRAY)与氟维司群联合治疗乳腺癌的疗效和安全性

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