2022年2月1日，Clinical Cancer Research发表了来自哥伦比亚大学瓦杰洛斯内科与外科学院的研究“A Phase II Study of the Efficacy and Safety of Oral 塞利尼索 in Recurrent Glioblastoma”。该2期临床试验主要评估了口服塞利尼索治疗复发胶质母细胞瘤（rGBM）时的瘤内药物浓度、安全性及有效性。

　　在该2期临床试验中，口服塞利尼索治疗rGBM的总体副作用可控，虽然未达到预期的6月无进展生存期（PFS6），但治疗过程中患者肿瘤体积缩小、转录组分析、免疫组化分析及药代学的结果来看，塞利尼索是治疗rGBM的潜力药物，目前该课题组正在研究塞利尼索与其他药物联用治疗rGBM的安全性及有效性。

　　塞利尼索是一种输出蛋白-1（XPO1）的选择性抑制剂，已经被FDA批准用于难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗。抑制XPO1直接导致肿瘤抑制蛋白（包括TP53、RB1和CDKN1B）的核保留和功能重新激活，通过将eIF4E-肿瘤基因mRNA复合物封存在细胞核内而减少肿瘤基因mRNA的翻译（包括MYC、BCL2和BCL6），并能间接调节其他途径，包括PTEN和CDKN2A。

　　在临床前GBM模型中，塞利尼索削弱了细胞增殖能力，使细胞对放疗敏感，并延长了颅内异种移植小鼠的生存期。最后，一项对进展期晚期或转移性实体瘤患者进行大量预处理的I期研究表明，一些患者有临床获益。因此，基于在GBM模型中观察到的抗肿瘤活性和具有适当耐受性的I期研究，以及XPO1在胶质瘤生物学中的潜在重要性，该研究团队在复发性GBM中进行了II期试验。

　　该2期临床试验共分为四组，其中Arm A为手术组，旨在探究塞利尼索的瘤内药代动力学及药效学。Arm B,C,D三组旨在通过PFS6来评估塞利尼索的疗效。Arm A组的患者在进行手术前12天开始应用1-3个疗程的塞利尼索治疗（50mg/m2，每周两次），术前最后一次治疗要在手术前2-24小时内给予患者。手术虽然不要求完全切除，但提供的肿瘤组织的大小和切除的范围要足以满足探索性分析的需求。在前5个可评估的病例中，瘤内浓度≥25 nmol/L才能继续入选。起初只有Arm B组（50mg/m2，每周两次）在试验设计内，但由于不可耐受的不良事件（AE）频发，患者被1：1的分配比例分配到了Arm C组（60mg，每周两次，n=14）与Arm D组（80mg，每周1次，n=15）。由于Arm D组疗效与耐受性良好，故扩大至30人。该实验终点事件为肿瘤复发或不可耐受的不良事件发生。

　　在2014年3月10日到2022年1月23日共有76名患者接受了治疗，其中A组8人，B组24人，C组14人，D组30人。患者除接受放疗与替莫唑胺治疗以外，接受了中位数为1次的塞利尼索治疗（1-8次）,KPS中位数为90（60-100），入院时中位年龄56岁，70%为男性。

　　mITT组（B,C,D组，n=67）除一名C组未接受疗效评估患者外，中位治疗时间为1.64个月（1天-42.1个月，四分位数范围为1.02-2.74个月），停止治疗的常见原因是疾病进展。B组PFS6为10%（95%CI:2.7%-35.4%），中位OS为10.5个月（95%CI：4.9-17.0）,C组PFS6为7.7%（95%CI：1.2%-50.6%），中位OS为8.5个月（95%CI：7.3-NE）,D组 PFS6为17.2%（95%CI：7.78%-38.3%），中位OS为10.6个月（95%CI：7.0-15.4）。

　　安全性的评估包括所有入组的患者。发生率≥10%的血液学治疗相关AE（TRAE）最常见的是血小板减少（n=33，43.4%），中性粒细胞减少（n=20，26.3%），贫血（n=13，17.1%）。最常见的非血液学TEAE是疲劳（n=46，60.5%），恶心（n=45，59.2%），食欲下降（n=33，43.4%），呕吐（n=23，30.3%），体重减轻（n=13，17.1%）。几乎所有AE均可以通过调整剂量及对症支持治疗缓解，这在其他有关于塞利尼索研究中有同样的报道。

　　26名（34.2%）患者出现了严重的AE：最常见的是6名（8%）患者出现了癫痫发作，3名（4%）患者出现了晕厥，以及疲劳、头痛、肺栓塞和尿路感染各2名（3%）患者。26个SAE中有8个被认为是相关的：食欲下降（2级）、腹泻（3级）、癫痫发作（2级）、肺炎（3级）、高脂血症（3级）、低磷血症（4级），以及两个疲劳事件（都是3级）。还观察到其他4级或5级的严重AE，但都被认为与selinexor无关，包括4级高血糖、4级脑水肿和5级（致命的）肺栓塞各一名患者。

　　5名（6.6%）患者因AEs而停止治疗：血小板减少（无出血）、肺炎、厌食、乏力、恶心/呕吐、体重下降和生活质量低下各一名。总共有28.9%的患者因AEs而需要减少剂量。导致剂量减少的最常见AE是10名（13.2%）患者的疲劳，5名（6.6%）患者的食欲下降，2名（2.6%）患者的高脂血症，2名（2.6%）患者的低磷血症，2名（2.6%）患者的白细胞减少，以及2名（2.6%）患者的血小板减少。靶向AE和反应之间没有明显的相关性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索/希维奥(SELINEXOR)显著提高复发难治性霍奇金淋巴瘤患者的生存期？

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