目前，多发性骨髓瘤（MM）早期治疗的主要药物包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）和免疫调节剂（如来那度胺）。在过去的二十年中，这些药物显著改善了患者的预后。然而，随着治疗的不断深入，缓解深度和缓解持续时间往往会逐渐降低，并且随着时间的流逝，患者可能对多种药物耐药。因此，复发难治性MM（RRMM）患者需要可以克服耐药并产生深度、持久缓解的新的治疗选择。

　　组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂与硼替佐米具有协同作用，在硼替佐米难治性患者中显示出诱导再缓解的能力。帕比司他是目前在美国和欧洲唯一获批，与硼替佐米和地塞米松联合用于既往接受过≥2线治疗的复发或复发且难治性MM的泛HDAC抑制剂。该适应症的批准基于关键3期PANORAMA 1研究的亚组分析结果：在既往接受过≥2线治疗（包括硼替佐米和免疫调节剂）的复发或复发且难治性MM患者中，与安慰剂+硼替佐米（静脉输注）+地塞米松组相比，帕比司他+硼替佐米（静脉输注）+地塞米松组的中位无进展生存期（PFS）增加了7.8个月（12.5个月[95%CI 7.3-14.0] vs 4.7个月[95%CI 3.7-6.1]，风险比[HR] 0.47[95%CI 0.31-0.72]）。尽管疗效数据令人鼓舞，但帕比司他和静脉输注硼替佐米的血液学和胃肠道毒性重叠，且帕比司他组的3-4级不良事件发生率高于安慰剂组。

　　2012年，硼替佐米皮下注射给药方式获批，其3期研究结果显示皮下注射比静脉输注具有更好的安全性。此外，PANORAMA 1研究中，患者每周接受2次硼替佐米治疗，但在近年的临床实践中，≥60岁的老年患者接受硼替佐米治疗的频率常为每周1次。因此，PANORAMA 1研究不能很好地反映帕比司他+硼替佐米+地塞米松在当前临床实践中的安全性。基于此，PANORAMA 3研究对给药方案进行了优化，以期减少重叠毒性，延长治疗时间，进而改善患者预后。该研究评估了口服帕比司他+皮下注射硼替佐米+口服地塞米松的三种不同给药方案的疗效和安全性，并且评估了根据年龄（≤75岁 vs >75岁）、降低硼替佐米给药频率对疗效的影响。

　　PANORAMA 3研究（NCT02654990）是一项开放标签、随机2期研究，在21个国家/地区的71家医院/医疗中心进行。年龄≥18岁、既往接受过1-4线治疗（包括免疫调节剂）、且东部肿瘤合作组体能状态评分（ECOG PS）≤2的复发或复发且难治性MM患者（根据国际骨髓瘤工作组[IMWG]2014年标准）被纳入此研究，按照既往治疗线数和年龄进行分层，随机分配（1：1：1）接受口服帕比司他联合皮下注射硼替佐米和口服地塞米松治疗，以21天为一个治疗周期。

　　主要终点是至多8个治疗周期后的总缓解率（ORR,按治疗意向对所有随机分配的患者进行分析）。安全性分析包括所有接受至少一剂任何研究药物治疗的患者。

　　研究结果

　　2016年4月27日至2019年1月17日，248名患者入组并随机分配（帕比司他：20mg q3w组82例，20mg q2w组83例，10mg q3w组83例）。所有治疗组的中位随访期为14.7个月（IQR 7.8-24.1）。在至多8个治疗周期后，20mg q3w组的ORR为62.2％（95％CI 50.8-72.7；51/82例），20mg q2w组为65.1％（95％CI 53.8-75.2；54/83例），10mg q3w组为50.6％（95％CI 39.4-61.8；42/83例）。在事后亚组分析中，至多8个周期治疗后，20mg q3w组中≤75岁和＞75岁患者的ORR相似（62.5％[45/72] vs 60.0％[6/10]）；20mg q2w组和10mg q3w组中，相比＞75岁患者（40.0％[4/10]和25.0％[3/12]），≤75岁患者的ORR更高（68.5％[50/73]和54.9％[39/71]）。

　　20mg q3w组有71/78例（91％），20mg q2w组有69/83例（83％），10mg q3w组有60/80例（75％）发生了3-4级不良事件；最常见（各组均≥20%）的3-4级不良事件是血小板减少症（33/78 [42％]、26/83 [31％]、19/80 [24％]）和中性粒细胞减少症（18/78[23％]、13/83 [16％]、6/80 [8％]）。

　　20mg q3w组有42/78例（54％），20mg q2w组有40/83例（48％），10mg q3w组有35/80例（44％）发生了严重不良事件；最常见（各组均≥10%）的严重不良事件是肺炎（9/78 [12％]、10/83 [12％]、9/80 [11％]）。研究期间有14例患者死亡（20mg q3w组有5/78例 [6％]，20mg q2w组有3/83例[4％]，10mg q3w组有6/80例 [8％]）；死亡事件均与治疗无关。

　　结论

　　帕比司他20mg q3w组的安全性比该方案的既往研究（硼替佐米为静脉输注）结果更好，这表明皮下注射硼替佐米改善了帕比司他+硼替佐米+地塞米松方案的耐受性，而且可以保证疗效。研究结果表明，在老年患者和4个周期治疗后的所有患者中，使用每周一次皮下注射硼替佐米，可以改善耐受性和患者预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！拓展阅读点击：帕比司他(FARYDAK)与马瑞佐咪联用治疗弥漫型内因性桥脑神经胶细胞瘤效果好？

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