诺和诺德（NovoNordisk）公司宣布，美国FDA批准其口服司马鲁肽（oralsemaglutide,商品名Rybelsus）上市，与饮食和锻炼相结合，改善2型糖尿病患者的血糖控制。每日口服一次的司马鲁肽药片是第一款获得FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。它的出现打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的格局，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。“能够用每日服用一次的小药片递送GLP-1这一生物制剂的疗效，是非常独特的成就，”诺和诺德公司的首席科学官MadsKrogsgaardThomsen博士说：“它有点像一个圣杯（holygrail）。”

　　口服司马鲁肽申请上市以及获批的依据是10项PIONEER临床试验的结果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服司马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势，而且口服司马鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心。

　　司马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

　　然而，天然GLP-1的半衰期很短，它会迅速被二肽基肽酶-4（DDP4）降解和被肾脏排出，静脉注射GLP-1的半衰期只有1-2分钟。因此，如何延长GLP-1类似物的半衰期是GLP-1RA药物开发的第一个难关。不过产业界一直在努力延长GLP-1药物的体内半衰期，减少给药次数，以及探索可以提高口服后生物利用度的制剂技术。目前全球范围内已经批准上市的GLP-1类药物有8款，每周注射1次的长效制剂有5款。市场上最主流的GLP-1药物主要是Victoza（利拉鲁肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（司马鲁肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。

　　口服司马鲁肽的上市将会帮助诺和诺德捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。首先，利拉鲁肽是当前唯一一个将“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”写在标签上的GLP-1药物，诺和诺德在GLP-1领域的基本盘非常稳；其次，司马鲁肽的每周1次皮下注射制剂Ozempic上市后增长势头凶猛，降低T2D患者心血管事件风险的新适应症明年1月就有望获得FDA批准，将与Trulicity正面竞争。在SUSTAIN7研究中，司马鲁肽1mg,0.5mg的降糖、减重效果优于度拉糖肽1.5mg,0.75mg.最后，口服司马鲁肽是诺和诺德的王炸，每日1次口服给药，摆脱了注射带来的不便和心理折磨，同时有优于利拉鲁肽（每周注射1次）、恩格列净（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流药物的降糖和减重效果，对患者和医生都有极大的吸引力。

　　司马鲁肽可降低空腹和餐后血糖并减轻体重。通过对司马鲁肽12周药效学评价，对于T2D患者，司马鲁肽1mg可显著降低空腹血糖水平。司马鲁肽可使空腹葡萄糖降低29mg•dL-1（较之安慰剂，降低22%），餐后2h葡萄糖降低74mg•dL-1（降低36%），平均24h葡萄糖浓度降低30mg•dL-1（降低22%）。司马鲁肽还可降低T2D患者空腹和餐后胰高血糖素水平：较之安慰剂，司马鲁肽可使空腹胰高血糖素分泌降低8%，餐后胰高血糖素应答反应降低14%~15%，24h胰高血糖素浓度平均降低12%。

　　T2D患者无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射司马鲁肽，血药浓度均相似。司马鲁肽生物利用度89%，中位达峰时间24~36h.患者皮下注射司马鲁肽0.5或1mg,每周1次，4~5周后，达到稳态浓度，平均稳态血药浓度大约分别为65.0和123.0ng•mL-1.司马鲁肽平均表观分布容积约为12.5L,血浆白蛋白结合率>99%，表观清除率约为0.05L•h-1，半衰期约为1周，在停药5周后，血液中仍可检测到司马鲁肽。司马鲁肽主要代谢途径为蛋白酶剪切肽链和脂肪酸侧链的一系列的β-氧化。司马鲁肽主要通过尿液和粪便排泄，其中，约3%以药物原形从尿液中排泄。司马鲁肽在一系列研究中显示出了较好的安全性和耐受性，各个研究的数据结果一致。最常见的不良反应为胃肠道反应，且可以随着时间消失。因不良反应退出研究最常见的原因是也是胃肠道反应。司马鲁肽0.5mg组、1mg组与安慰剂组胃肠道反应分别为32.7%，36.4%，15.3%。此外，还有消化不良（3.5%，2.7%，1.9%），嗳气（2.7%，1.1%，0%），肠胃气胀（0.4%，1.5%，0.8%），胃食管返流疾病（1.9%,1.5%，0.0%），胃炎（0.8%，0.4%，0.8%）。因为胃肠道不良反应中断治疗的患者分别为3.1%、3.8%及0.4%。

　　当司马鲁肽单用时，0.5mg组和1mg组症状性低血糖发生率分别为1.6%与3.8%。而当联用磺酰脲类降糖药时，发生率分别升至17.3%及24.4%，严重低血糖发生率分别为0.8%和1.2%。此外，所有研究中，司马鲁肽组的淀粉酶水平增加13%，脂肪酶增加19%~30%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)治疗的患者可能因胃肠道不良事件而停止用药？

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